Mutationsspezifische Sequenzierung krebsassoziierter Gene in tief infiltrierender und oberflächlicher Endometriose

Abstract

Endometriose ist eine häufige, chronisch-entzündliche, östrogenabhängige Erkrankung, die etwa 10 % der Frauen im gebärfähigen Alter betrifft. Trotz ihrer weiten Verbreitung und der signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität vieler Patientinnen sind viele Aspekte ihrer Pathogenese ungeklärt. Bemerkenswert ist, dass Endometriose tumorähnliche Eigenschaften wie Invasion, Apoptoseresistenz und Neoangiogenese aufweist. Frühere Studien konnten bereits krebsassoziierte Mutationen in Endometrioseläsionen nachweisen was Fragen nach deren Bedeutung für Krankheitsverlauf und -entstehung aufwirft. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob krebsassoziierte somatische Mutationen in verschiedenen Typen von Endometrioseläsionen (tief infiltrierend , oberflächlich, Endometriome) nachweisbar sind (Hypothese 1) und ob identische Mutationen in mehreren anatomisch getrennten Läsionen derselben Patientin vorkommen (Hypothese 2).

Aus dem Zeitraum 2005–2017 wurden 27 geeignete Patientinnen mit mindestens zwei anatomisch getrennten Endometrioseläsionen identifiziert. Insgesamt wurden 73 Läsionen untersucht. Die Analyse umfasste: DNA-Extraktion und -Sequenzierung mittels Next-Generation Sequencing, orthogonale Validierung durch digital droplet PCR und immunhistochemische Färbungen.

In 13 von 27 Fällen (48 %) konnten Mutationen in krebsassoziierten Genen nachgewiesen werden. Es wurden Mutationen in allen drei Endometriosetypen gefunden, mit vergleichbarer Häufigkeit (47 % in OMA, 52 % in TIE/EM). Besonders häufig betroffen war das PIK3CA-Gen (39 % der Mutationen). In 9 Fällen wurden identische Mutationen in mehreren anatomisch getrennten Läsionen gefunden, was klonale Beziehungen nahelegt. Davon zeigten 6 Fälle komplexe klonale Muster mit mehreren, teilweise redundanten Mutationen innerhalb eines Gens.

Die Ergebnisse bestätigen beide Hypothesen. Die Mutationen sind nicht auf einen bestimmten Endometriosetyp beschränkt, sondern kommen in verschiedenen Läsionen derselben Patientin vor. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten stützen die Theorie, dass eine gemeinsame Zellvorläuferpopulation existiert, die sich über auch metastatische Dissemination im Körper verteilt.

Die alleinige Mutationslast einer Endometrioseläsion scheint jedoch nicht ausschlaggebend für das Infiltrationsmuster oder das Entartungsrisiko zu sein. Vielmehr könnten Mikroumgebung, immunologische und epigenetische Faktoren eine zentrale Rolle spielen. Die Arbeit liefert wichtige Hinweise zur molekularen Heterogenität von Endometrioseläsionen und legt nahe, dass identische genetische Alterationen unabhängig vom anatomischen Ort und Läsionstyp auftreten können. Die Ergebnisse stützen die Vorstellung einer Dissemination von Endometriosezellen ähnlich einer Metastasierung und eröffnen neue Forschungsansätze zur Ätiopathogenese von Endometriose.