Die Dissertation ist gesperrt bis zum 31. Dezember 2025 !
Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Neoplasie des blutbildenden Systems und stellt sich als eine höchst heterogene Krankheit dar und, mit besonderem Augenmerk auf die molekularen Eigenschaften und einer breiten Vielfalt an Oberflächenmarkern. Experimente im Mausmodell zeigen eine hierarchische Organisation von AML, wobei die Fähigkeit, Leukämie zu initiieren, aufrecht zu erhalten und Rückfälle zu provozieren einer seltenen Subgruppe vorbehalten ist, den sogenannten Leukämie-initiierenden Zellen (LICs) oder auch Leukämische Stammzellen (LSCs).
In unserer Analyse nutzten wir patient-derived xenotransplantation (PDX) in immunosupprimierten NSG Modellen, um eine tiefergreifende Charakterisierung primärer humaner AML-Zellen zu erreichen. Dadurch wollen wir ein besseres Verständnis der Krankheit und der molekularen Risikogruppen etablieren. Zusätzlich analysierten wir eine Kohorte an Primärproben von AML Patienten um den Phänotyp in Patientenzellen mit dem nach Propagierung dieser Zellen in den NSG Mäusen zu vergleichen.
Wir beobachteten, dass die höchste Anzahl an leukämischen Stammzellen (LSCs), welche entweder durch CD34 Positivität oder die Abwesenheit von NKG2D Liganden (es wurde gezeigt, dass sie die Immunevasion von LSCs identifizieren können) definiert wurden, in der “ungünstigen” molekularen Risikogruppe aufzufinden war und dass LSC-Marker wie CD117, CLL-1 niedrig, CD200 und GPR56 die phänotypischen Merkmale von LSCs teilen, wohingegen Immun Checkpoint-Marker wie CD80, CD86 und CD276 mit einem Nicht-LSC Phänotyp assoziiert sind. Die Adhäsions-Marker sind überraschenderweise ebenfalls auf Nicht-LSC erhöht. Interessanterweise wurden diese phänotypischen Merkmale über den Transplantationsprozess zumeist konserviert, sodass kaum phänotypische Unterschiede resultierten.
Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass das NSG-abgeleitete PDX Modell ein verlässliches Instrument ist. Die Expansion der AML-Zellen im Mausmodell erlaubt es uns, ihren Phänotyp über einen weiterreichenden Zeitraum zu erforschen und machte es darüber hinaus möglich, ein tieferes Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen zu erlangen.
Acute myeloid leukemia