Inhaltszusammenfassung:
Das DLCBL ist mit einem Anteil von 30-40% der Non-Hodgkin-Lymphome, das häufigste B-Zelllymphom der westlichen Welt [Swerdlow, S.H., et al., 2008]. Dabei handelt es sich um eine klinisch, morphologisch und immunhistochemisch heterogene Erkrankung, die nochmals in unterschiedliche Subtypen eingeteilt werden kann. Diese Studie untersucht DLBCL NOS, wobei molekulargenetisch der GCB- und ABC-Subtyp unterschieden werden können [Swerdlow, S.H., et al., 2008]. Zur Einteilung in die Subtypen wurden verschiedene immunhistochemische Algorithmen entwickelt. In dieser Studie wurde der Hans-Algorithmus verwendet, der auf dem Plasmazellmarker MUM1 und den Keimzentrumsmarkern CD10 und BCL6 beruht [Hans, C.P., et al., 2004]. Daten zu immunhistochemischen Eigenschaften und Unterschieden sind nur in unzureichendem Ausmaß vorhanden. Molekulargenetisch zeigt der GCB-Subtyp vermehrt Translokationen des Transkriptionsfaktors BCL2 mit Immunglobulingenen [Lenz, G. and L.M. Staudt, 2010]. Der ABC-Subtyp hingegen ist auf die konstitutionelle Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB angewiesen [Lenz, G. and L.M. Staudt, 2010]. Verschiedene Mutationen können für diese Aktivierung verantwortlich sein. Eine in bis zu 29% der ABC-Subtypen häufig vorkommende Mutation innerhalb des ABC-Subtyps führt zum Austausch der Aminosäure Lysin gegen Prolin an Stelle 265 innerhalb des MYD88-Proteins [Ngo et al 2011]. Diese Mutation sorgt für eine verstärkte Aktivierung des NF-κB-Signalweges [Ngo et al 2011] und hat negative Auswirkungen auf die Prognose der Patienten [Fernandez-Rodriguez, C., et al. 2014]. Unklar ist jedoch welche Auswirkung diese Mutation auf immunhistochemische und morphologische Eigenschaften hat. Diese Studie untersucht die Häufigkeit der p.L265P-MYD88-Mutation innerhalb des GCB- und ABC-Kollektivs unter Verwendung des Hans-Algorithmus. Ebenfalls wurden immunhistochemische Eigenschaften beider DLBCL-Subtypen miteinander verglichen. Weiterhin wurde untersucht wie sich die p.L265P-MYD88-Mutation auf verschiedene Tumoreigenschaften, die immunhistochemisch nachweisbar waren, auswirkt.
In dieser Studie wurden 87 Fälle mittels einer Schmelzkurvenanalyse auf das Vorhandensein der p.L265P- MYD88-Mutation untersucht. Diese Fälle wurden mittels des Hans-Algorithmus in 22 GCB- und 64 ABC-Fälle eingeteilt. Eine p.L265P-MYD88-Mutation war in 19 der 87 Fälle nachweisbar. Mittels immunhistochemischer Färbungen und eines TMAs wurden Werte für die Proliferationsrate, die T-Zellzahl innerhalb des Tumors, die Expression der Transkriptionsfaktoren BCL2, BCL6 und c-MYC erhoben und das ABC- und GCB-Kollektiv und innerhalb des ABC-Kollektivs, die MYD88L265P-Gruppe und die MYD88WT-Gruppe verglichen.
Es zeigte sich, dass innerhalb des ABC-Kollektivs BCL6 häufig exprimiert wurde. Dadurch stellt sich die Frage inwieweit sich bei einer molekulargenetischen Untersuchung die Einteilung durch den Hans-Algorithmus bestätigt und wie gut sich BCL6 eignet beide Subtypen voneinander zu differenzieren. Weiterhin konnte bei der BCL2-Expression ein signifikanter Unterschied im Vergleich des ABC- mit dem GCB-Kollektiv gefunden werden. Dies ist durch die hohe Bedeutsamkeit des Transkriptionsfaktors BCL2 in der Pathogenese des GCB-Subtyps zu erklären [Dunleavy, K. and W.H. Wilson, 2011]. Weiterhin konnte beim ABC-Kollektiv eine höhere T-Zellzahl nachgewiesen werden. Dies könnte neue therapeutische Optionen durch Immunmodulation beim ABC-Subtyp ermöglichen.
Die Analyse der Daten ergab eine Mutationsfrequenz von 28% innerhalb des ABC-Kollektivs, was sich mit den Ergebnissen von Ngo et al deckt [Ngo et al 2011]. Es ist folglich möglich, mittels des Hans-Algorithmus ein DLBCL-Kollektiv so einzuteilen, dass die Mutation vorwiegend innerhalb des ABC-Kollektivs gefunden wird. Andere Studien hingegen wiesen ähnliche oder niedrigere Mutationsfrequenzen nach [Choi, J.W. et al., Rovira J., et al., 2016. Kim, Y., et al. 2014]. Dies könnte durch die unterschiedliche ethnische Herkunft der Kollektive oder Selektionseffekte verursacht worden sein.
Der Vergleich immunhistochemisch nachweisbarer Tumoreigenschaften zeigte eine relativ hohe Infiltration des Tumors durch T-Zellen. Dies ermöglicht eventuell neue therapeutische Ansätze, wie eine Immunmodulation. Die signifikant geringere Expression des Transkriptionsfaktors BCL6 in der MYD88L265P-Gruppe könnte durch die Aktivierung des Faktors NF-κB durch MYD88 hervorgerufen worden sein [Ngo et al 2011].
Die in dieser Studie gefundenen Unterschiede zwischen der MYD88L265P-Gruppe und MYD88WT-Gruppe innerhalb des ABC-Kollektivs müssen in weiteren Studien auf die therapeutische und prognostische Relevanz untersucht werden.
