The functional Gly388Arg Polymorphism in FGFR4 affects Glucose Tolerance, Insulin Sensitivity and Liver Fat

Abstract

The fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4), a monomeric receptor protein tyrosine kinase, regulates angiogenic, mitogenic and differentiation responses in cells, as well as insulin sensitivity and fat accumulation in the liver of mice. A functional polymorphism in FGFR4 (Gly388Arg) was found to be associated with disease progression in cancer patients. In the present study it was investigated whether this polymorphism determines glucose tolerance, insulin resistance and hepatic steatosis in subjects at high risk for type 2 diabetes. A total of 170 individuals participated in a lifestyle intervention program with diet modification and increase in physical activity. Total body fat and visceral fat were determined by magnetic resonance (MR) Tomography and liver fat and intramyocellular fat by 1H-MR spectroscopy. Insulin sensitivity was estimated from the oral glucose tolerance test. At baseline the polymorphism was not associated with glucose tolerance, insulin sensitivity or liver fat (all p greater than or equal 0,13). During 9 month of intervention, subjects carrying the minor 388 Arg encoding allele (n=87) displayed a mean increase in 2h glycemia (+3 %), less increase in insulin sensitivity (+21%) and less decrease in liver fat (-13%) compared to homozygous carriers of the 388 Gly allele (n=83; -5%, p=0,006; +34%, p=0,003; and -21%, p=0,007, respectively). In contrast, changes in total body fat, visceral fat and intramyocellular fat were not different between the genotypes (all p greater than or equal 0, 30). These data provide evidence that the functional Gly388Arg polymorphism in FGFR4 is associated with the improvement of glucose tolerance and insulin sensitivity during a lifestyle intervention, possibly via regulation of liver fat.

Der Fibroblast-Wachstumsfaktor-Rezeptor 4 (FGFR4) ist ein monomerer Tyrosinkinase Rezeptor, der die Angiogenese, die Mitogenese und die Differenzierung von Zellen sowie die Insulinsensitivität und den Leberfettgehalt von Mäusen reguliert. Ein funktioneller Polymorphismus in FGFR4 (Gly388Arg) korreliert mit dem Fortschreiten der Erkrankung bei Krebspatienten. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob dieser Polymorphismus die Glukosetoleranz, die Insulinresistenz und die Hepatosteatose bei Probanden mit einem erhöhten Typ 2 Diabetes Risiko zur Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 beeinflussen könnte. Insgesamt nahmen 170 Probanden an einem Lebensstil-Interventionsprogramm mit Ernährungsumstellung und Steigerung der körperlichen Aktivität teil. Das Gesamtkörperfett und das viszerale Fett wurden durch Magnetresonanz Tomographie (MR) bestimmt, während das Leberfett und das intramyozelluläre Fett durch 1H-MR-Spektroskopie bestimmt wurden. Die Insulinsensitivität wurde aus dem oralen Glukosetoleranztest berechnet. Bei der Basisuntersuchung war der Polymorphismus nicht mit der Glukosetoleranz, mit der Insulinsensitivit?t oder mit dem Leberfett assoziiert (alle pgrößer gleich 0,13). Nach 9 Monaten Studienverlauf zeigten die Träger des seltenen 388Arg Alleles (n = 87) gegenüber den homozygoten Trägern des 388 Gly Alleles einen stärkeren mittleren Anstieg der 2-Stunden Blutzuckerspiegels (+3% vs -5%, p=0,006), eine geringere Verbesserung der Insulinsensitivität (+21% vs +34%, p=0.003) und eine geringere Reduktion des Leberfetts (- 13% vs -21%, p=0.007). Im Gegensatz dazu ergaben die Veränderungen des Gesamtkörperfetts, des viszeralen Fettes und des intramyozellulären Fettes keinen Unterschied bei den verschiedenen Genotypen (alle p größer gleich 0,30). Diese Daten liefern Hinweise darauf, dass der funktionelle Gly388Arg Polymorphismus im FGFR4 mit der Stärke der Verbesserung der Glukosetoleranz und der Insulinsensitivität im Rahmen einer Lebensstil-Intervention verbunden ist, möglicherweise über die Regulierung des Leberfettes.