Metabolomanalyse von Tumorgewebe und Blut bei Patienten mit Hypophysenadenomen

Abstract

Hypophysenadenome sind seltene, gutartige Tumoren der Hypophyse, die unterschiedliche hormonelle Aktivitäten aufweisen können. Somatotrope Adenome verursachen eine Überproduktion des Wachstumshormons und führen zur Akromegalie, während hormoninaktive gonadotrope Adenome durch Masseneffekte symptomatisch werden. Der genaue Pathomechanismus dieser Adenome ist bislang nicht genau verstanden und das metabolische Profil kaum bekannt. Ziel dieser Dissertation ist es, mittels Metabolomanalyse Unterschiede im Metabolitprofil zwischen hormonaktiven somatotropen und inaktiven gonadotropen Hypophysenadenomen in Gewebe, Plasma und Serum zu untersuchen, ob sich deren Aktivität im Metabolom widerspiegelt. Durch Charakterisierung unterschiedlicher Stoffwechselprofile können Differenzen zwischen den Adenomen aufgezeigt werden, um ein tiefgreifenderes Verständnis der Pathophysiologie zu erlangen und um mögliche neue diagnostische Marker oder therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren. Die Metabolomanalyse erfolgte bei jeweils 30 geeigneten Patienten mit gonadotropen und somatotropen Hypophysenadenomen des Universitätsklinikums Tübingen, von denen im Zeitraum zwischen 01.06.2014 bis 31.08.2019 intraoperative Gewebeproben und präoperative Blutproben von Plasma und Serum gewonnen wurden. Für die erhobenen klinischen Daten mit Nachbeobachtungsphase bis zum 16.03.2023 erfolgte die deskriptiv-statistische Auswertung für beide Adenomkohorten als auch der somatotropen Subgruppen der DGSA und SGSA. Die Metabolomanalyse erfolgte mittels Flow-Injection-Massenspektrometrie und bioinformatischer Auswertung. Nach Auftrennung der unterschiedlichen Metabolitgruppen in einzelne Metaboliten und nochmaliger Fokussierung auf Stoffwechselrelevanz ergaben sich für Gewebe 86, für Plasma 8 und für Serum 2 potentiell unterschiedliche Metaboliten zwischen den Adenomkohorten. In Bezug auf die Fragestellungen dieser Arbeit zeigte sich, dass sich klinisch hormonaktive somatotrope von inaktiven gonadotropen Adenomen in ihrem Metabolom sowohl im Gewebe als auch im Blutplasma unterscheiden. Im Metabolom des Serums dieser Adenome lagen nahezu keine Unterschiede vor. Gemeinsame Unterschiede sowohl für Tumorgewebe und Blut bestanden nicht. Die somatotrope Kohorte zeigte klinisch ein aktiveres und aggressiveres Verhalten, was am Subtyp der SGSA auszumachen war. Unterschiede im Gewebemetabolom deuten auf einen proliferativeren Stoffwechsel von somatotropen Adenomen hin und könnten mit einer bestehenden IDH-Mutation vereinbar sein. Unterschiede im Plasma zeigten sich in der Ausprägung sulfatisierter Androgene, die möglicherweise durch die GH-Hypersekretion der somatotropen Adenome verursacht wurden. Da die Metabolomanalyse mittels FI-MS nur ein Screening von Metaboliten für die jeweils gemessenen m/z-Verhältnisse zulässt, dienen die metabolischen Schlussfolgerungen für potentielle Metaboliten dieser Arbeit als Grundlage nachfolgender Studien, die die weitere Evaluation von tatsächlich vorliegenden Metaboliten dieser Adenome auf MS2-Niveau durchführen. Sollten sich die Vermutungen dieser Arbeit für die Gewebemetaboliten, insbesondere für D-2-Hydroxyglutarat, bestätigen, wären weitere Untersuchungen einer möglichen IDH Mutation ein wertvoller Beitrag zum besseren Verständnis der Tumorigenese dieser Adenome. Zudem wäre eine Erweiterung der Kohorten sinnvoll, um insbesondere die Vergleichbarkeit der Plasma- und Serumdaten, bei aktuell reduzierter Probenanzahl von Serum, zu erhöhen. Eine zusätzliche bioinformatische Subgruppenauswertung der FI-MS-Daten der somatotropen Adenome zwischen den DGSA und den SGSA könnte zudem mögliche Aufschlüsse über den aggressiveren Phänotyp der SGSA liefern.