Inhaltszusammenfassung:
Schwannome sind Neoplasien von peripheren Nevenscheidenzellen, sogenannte Schwann-Zellen. Aufgrund ihrer benignen Entität werden sie nach WHO Grad 1 klassifiziert. Sie wachsen umkapselt entlang dem Verlauf des peripheren Nerven, infiltrieren diesen selten von jedem peripheren, kranialen oder autonomen Nerven des Körpers ausgehen. Dennoch ist der überproportional häufigste Manifestationsort der achte Hirnnerv, die dort entstehenden Schwannome werden auch Vestibularisschwannome (VS) genannt, da sie genauer genommen dem N. vestibularis des N. vestibulocochlearis entspringen. Trotz langsamer Wachstumsmuster werden Schwannome klinisch apparent durch Kompression oder Verdrängung der umgebenden Strukturen. Bei VS kann sich dies durch Hörstörungen, Tinnitus und vestibuläre Symptome zeigen. Schwannome anderer Lokalisationen können Schmerzen oder Nervenfunktionsstörungen, vor allem beim Auftreten im Spinalbereich, hervorrufen. Die geläufigste Therapieform ist die chirurgische Resektion, es kann je nach Verlauf auch die reine Observation oder eine Strahlentherapie zum Einsatz kommen.
Eine Sondergruppe stellen die Tumorsyndrom-assoziierten Schwannome dar. Bei Erkrankung an NF2 kann es schon im frühen Alter zum Auftreten von multiplen Schwannomen kommen. NF2 liegt eine Mutation des NF2-Tumorsupressorgens Merlin zugrunde, welche bei biallelischem Verlust eine überschießende Proliferation von Schwann-Zellen mit sich bringt. Betroffene leiden häufig unter bilateralen VS, Meningeomen und Ependymomen. Durch den Befall multipler Nerven kommt es zu einem hohen Leidensdruck. Schwannomatose bezeichnet ebenfalls eine genetische Erkrankung, hier kommt es durch andere genetische Veränderungen ebenfalls zu multipler Schwannom-Bildung. Der achte Hirnnerv ist jedoch typischerweise nicht betroffen.
Die Ursache für die hohe Prävalenz von Schwannomen am achten Hirnnerven bleibt unklar. Ein multifaktorieller Ansatz, der sowohl genetische Faktoren als auch mechanische Irritationen berücksichtigt, wird diskutiert. Obwohl anatomische Lage und mechanische Belastung eine Rolle spielen könnten, erklären sie nicht vollständig die Häufigkeit von Schwannomen an dieser Stelle im Vergleich zu anderen Nerven.
Zusätzlich zu den Veränderungen in den Schwann-Zellen selbst spielen auch die angrenzenden Zellen und die Reaktionen der Umgebung von Schwannomen eine wichtige Rolle. Neben den Schwann-Zellen können in Schwannomen auch Makrophagen, T-Zellen, Endothelzellen und perivaskuläre B-Zellen nachgewiesen werden, was darauf hinweist, dass diese Zellen die Entstehung beeinflussen können. Immunzellen wie CD4- und CD8-Zellen können Tumorzellen durch anti-tumoröse Effekte bekämpfen, die das Tumorwachstum einschränken können. Die Funktionen dieser Immunzellen können jedoch von Tumorzellen unterdrückt werden, was zur Entstehung eines immunsuppressiven Umfelds beiträgt, das das Tumorwachstum begünstigt. Makrophagen, die in das Tumor-Mikromilieu eindringen, können sich in unterschiedliche Typen polarisieren, von denen einige mit einer ungünstigen Prognose bei Tumorerkrankungen in Verbindung stehen. Eine chronische Entzündungsreaktion und die Überexpression von COX2 können ebenfalls die Tumorgenese vorantreiben.
Ziel dieser Arbeit war, durch immunhistochemische Analyse von Schwannomen einen Unterschied im Tumormikromilieu von Vestibularisschwannomen und Nicht-Vestibularisschwannomen zu finden und daraus mögliche Erklärungsansätze für die überdurchschnittliche Häufigkeit von VS abzuleiten. Dafür wurden Daten von insgesamt 1807 Schwannomen unterschiedlicher Lokalisationen, die in der Neurochirurgie des Universitätsklinikums Tübingen operiert worden sind, im Zeitraum von 2004 - 2020 gesammelt. Die operierten Tumore wurden mittels Tissue-Microarrays immunhistochemisch auf die Marker CD3, CD8, CD68, CD163, MIB1 und COX2 untersucht und mit den klinischen Daten der Patient*innen in Zusammenhang gebracht.
Die Analyse zeigte deutliche Unterschiede im TME von VS im Vergleich zu Schwannomen an anderen Lokalisationen. Insbesondere im direkten Vergleich zwischen VS und Nicht-VS traten signifikante Unterschiede zutage. Diese Unterschiede umfassten eine geringere Anzahl von lymphozytären Zellen wie CD3- und CD8-T-Zellen, jedoch eine höhere Anzahl von Makrophagen wie CD68- und CD163-positiven Zellen in VS im Vergleich zu Nicht-VS. Gleichzeitig weisen VS eine signifikant geringere Expression von MIB1 im Vergleich zu Nicht-VS auf. Darüber hinaus zeigt sich eine erhöhte entzündliche Komponente, wie durch die starke Immunopositivität von COX2 in VS im Vergleich zu anderen Lokalisationen klar wird. Es wurde die Theorie formuliert, dass in VS ein pro-tumoröseres Mikromilieu herrschen könnte als in Schwannomen anderer Lokalisationen.
Bei der Analyse von NF2-assoziierten Schwannomen im Vergleich zu sporadischen Schwannomen ergab sich eine allgemein niedrigere Expression sämtlicher Marker im NF2-Kontext im Vergleich zu den sporadischen Fällen. Die beobachtete reduzierte Expression aller Marker legt nahe, dass die genetische Driver-Mutation in NF2 ausreichend sein könnte, um die Entstehung der Tumore zu initiieren, ohne dass ein ausgeprägtes pro-tumoröses Mikromilieu erforderlich ist. Schwannomatose-assoziierte Schwannome zeigten dahingegen eine unterschiedlichere Expression ihrer IHC-Marker. Sie wiesen eine hohe Anzahl von Lymphozyten bei gleichzeitig niedriger Makrophagenexpression und hoher MIB1-Expression auf.
Die in dieser Arbeit belegten Unterschiede im TME von VS im Vergleich zu Schwannomen an anderen Lokalisationen lassen ein pro-tumoröseres TME bei VS als bei Nicht-VS vermuten. In der vorliegenden Arbeit wurden die bisher größten Kohorten unterschiedlicher Schwannome untersucht, was eine umfassende und differenzierte Analyse ermöglicht hat. Die erhobenen Daten belegen die beschriebenen Unterschiede auf überzeugende Weise und tragen wesentlich zum Verständnis der Schwannome bei. Offene Fragen sind dabei die Bedeutung des Proliferationsindices MIB1 und die Bedeutung des TMEs für Schwannome. Die Antworten hierfür lassen sich jedoch nicht allein anhand einer retrospektiven immunhistochemischen Studie klären. Es ist erforderlich, weitere Forschung auf molekularer und immunhistochemischer Ebene durchzuführen, um zusätzliche Faktoren zu identifizieren, die das TME in Schwannomen beeinflussen können.
schwannoma