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Die vorgestellte Arbeit zeigt zum ersten Mal, dass Gαi-Proteine eine wesentliche Rolle bei der Regulation der Hämodynamik im zerebralen Gefäßsystem spielen. Pertussis Toxin (PTX), ein funktioneller Inhibitor der Gαi-Proteine, wurde zuvor verdächtigt, die Blut-Hirn-Schranke (BHS) nicht nur zu überwinden, sondern auch durchlässig zu machen. Diese Arbeit unterstützt die gegenteilige Hypothese. PTX dringt nur in geringem Maße in das Gehirn ein und hemmt die Funktion der Gαi-Proteine in den Neuronen nicht, wenn das Toxin in vivo injiziert wird. Darüber hinaus zeigen die vorgestellten Daten ein komplexes Zusammenspiel zwischen der Gefäßregulation, der Aufrechterhaltung des zerebralen Blutflusses und der Expression von Gαi-Proteinen. Der funktionelle Knockout von Gαi-Proteinen in der Hirngefäßwand war durch einen Gefäßkollaps und eine verminderte Hirndurchblutung gekennzeichnet, was unter geeigneten Bedingungen (niedriger Gefäßdruck und Gefäßabklemmung) auch zu fokalen ischämischen Schlaganfallläsionen führen kann. Dieser Wirkmechanismus führte zur Etablierung eines neuartigen ischämischen Schlaganfallmodells, das eine erhöhte vaskuläre Vulnerabilität aufweist, die in den meisten Schlaganfallmodellen in Nagetieren nicht vorhanden ist. Aufgrund der besonderen Pathogenese könnten Biomarker wie Hypoxie dazu beitragen, das Modell weiter zu charakterisieren, um das Überleben des Gewebes unter ischämischen Bedingungen besser zu verstehen. Aus diesem Grund wurde das PTX-Modell mit einem neuartigen Radiotracer untersucht, der auf EPOr abzielt, ein vielversprechendes Biotarget, das bei zellulärem Stress überexprimiert wird und dessen Überexpression hauptsächlich durch Hypoxie induziert wird. Das Targeting von EPOr mit dem neuen Radiotracer [89Zr]Zr-DFO-EPO zeigte eine homogene Aufnahme des Tracers in der gesamten Schlaganfallregion von PTX-Modelltieren. Die vaskuläre Fragilität der Schlaganfallregion der PTX-Modelltiere entsprach einem plötzlichen vaskulären Versagen, so dass sich die gesamte Schlaganfallläsion im gleichen Zustand der Nekrose und EPOr-Expression befand, ohne erkennbare neuroinflammatorische Ränder und ohne nekrotischen Kern. Dies steht im Einklang mit der Art des durchgeführten Verschlusses, einem Karotis-communis-Verschluss im Vergleich zu einer Okklusion der Arteria cerebri media (MCAO). Das temporäre MCAO-Modell unter ähnlichen experimentellen Bedingungen, aber ohne PTX, zeigt einen ischämischen Schlaganfall mit Kernläsion und EPOr-reichen Rändern. Die Auswertung der beiden Modelle zeigte ein unterschiedliches Muster der Gewebeschädigung in der Schlaganfallregion durch ein unterschiedliches Muster der [89Zr]Zr-DFO-EPO-Aufnahme, was darauf hindeutet, dass beide Modelle eine ähnliche Reaktion auf Hypoxie zeigen.
Die kontralateralen oder nicht vom Schlaganfall betroffenen Hirnregionen der PTX-Schlaganfallmäuse zeigen keine erhöhte Aufnahme von [89Zr]Zr-DFO-EPO, was darauf hindeutet, dass die Hemmung von Gαi keine globale Hypoperfusion verursacht, die zu einer hypoxischen Gewebsreaktion führt. Dies ist insofern von Bedeutung, als es die Präzision, mit der EPOr in hypoxischem Gewebe exprimiert wird, und die Spezifität von [89Zr]Zr-DFO-EPO demonstriert. Der Vergleich von [89Zr]Zr-DFO-EPO-Mustern in Ratten- und Humanproben mit ischämischem Schlaganfall zeigte zudem eine klare Korrelation zwischen Tracerbindung und Gewebevitalität.
Insgesamt geben die drei in dieser Arbeit vorgestellten Projekte einen kurzen Einblick in die Interaktion und Komplexität von Gefäßregulation, Blutfluss, Hypoxie und Gewebeüberleben beim Schlaganfall. Schlaganfall ist nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen weltweit und hat sich seit der COVID-19-Pandemie verschlimmert. Über die Rolle der Gαi Proteine im Gefäßsystem des Gehirns gibt es noch viel zu entdecken. Diese Arbeit wird hoffentlich die Forschung über die Rolle der Gαi-Proteine und des EPOr bei neurovaskulären Erkrankungen anregen und das Interesse an diesen neuen Mechanismen steigern, um erfolgreiche Therapeutika zu entwickeln. |
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