Inhaltszusammenfassung:
Die Einführung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat die Therapie des metastasierten Melanoms revolutioniert. Trotz erheblicher Fortschritte bleibt die Identifikation verlässlicher prädiktiver und prognostischer Biomarker eine Herausforderung für die klinische Anwendung. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht die Gamma-Glutamyltransferase (GGT). Ziel war es, GGT-Veränderungen bei Patienten mit metastasiertem Melanom unter PD-1-Monotherapie sowie kombinierter Ipi+Nivo Therapie zu analysieren und deren Assoziation mit dem Gesamtüberleben und Therapieansprechen zu untersuchen. Die retrospektive monozentrische Studie umfasste 366 Patienten mit nicht-resezierbarem metastasierten Melanom, die in der Universitäts-Hautklinik Tübingen zwischen 2013 und 2019 eine PD-1-Monotherapie (n = 218) oder die Kombination Ipilimumab + Nivolumab (n = 148) erhielten. Neben der demografischen Erfassung der Patientendaten, wie Alter, Geschlecht, molekularpathologische Befunde, Tumorstadium nach AJCC 2009, Metastasenlokalisation, LDH-Level und Vortherapien, wurden auch die Labordaten wie Baseline- und Verlaufswerte von GGT, alkalischer Phosphatase, AST, ALT und Gesamtbilirubin erfasst. Die GGT wurde bei bis zu zehn Immuntherapie-Zyklen im Drei-Wochen-Intervall bestimmt. Parallel wurde bei jedem Zyklus ein Differentialblutbild abgenommen. Die immunvermittelten Nebenwirkungen wurden gemäß CTCAE (Version 5.0) graduiert. Eine besondere Aufmerksamkeit galt isolierten GGT-Anstiegen (irGGT) und Autoimmunhepatitiden. Als klinische Endpunkte dienten das Gesamtüberleben, Progressionsstatus und die objektive Ansprechrate (CR/PR vs. SD/PD). Die statistische Analyse wurde mit Kaplan-Meier-Methoden, Landmark-Analysen und multivariablen Cox-Modellen durchgeführt. Bereits vor Therapiebeginn waren erhöhte GGT-Werte (> ULN) bei 32 % der PD-1- und 43 % der Ipi+Nivo Patienten nachweisbar. In der Monotherapie korrelierten hohe Ausgangswerte signifikant mit Lebermetastasen und gingen mit einem ungünstigeren Gesamtüberleben einher (HR= 1,76). Für die Ipi+Nivo Gruppe zeigte sich derselbe Trend, jedoch ohne signifikante Beziehung zu hepatischer Metastasierung. Damit deutet eine erhöhte Ausgangs-GGT auf eine fortgeschrittene Krankheitsbiologie hin. Während der Behandlung entwickelten 17 % (PD-1) bzw. 38 % (Ipi + Nivo) eine immunvermittelte GGT-Erhöhung (irGGT). Diese Ereignisse gingen in beiden Kohorten mit einer niedrigeren Sterberate einher (PD-1: HR= 0,37; Ipi+Nivo: HR = 0,33), ein Befund, der auch in der 3 Monats Landmark-Analyse und der zeitabhängigen Cox-Regression in beiden Gruppen bestehen blieb. Die meisten irGGT-Episoden verliefen mild: 73 %, Grad 1-2 unter Monotherapie und 80 %, Grad 1-2 unter Kombination. Grad ≥ 3 wurde selten beobachtet und führte nur ausnahmsweise zu Therapieunterbrechungen. In der PD-1-Gruppe waren immunvermittelte GGT-Erhöhungen mit einer höheren objektiven Ansprechrate assoziiert (OR 3,6). Gleichzeitig traten immunvermittelte GGT-Erhöhungen signifikant häufiger zusammen mit Autoimmunhepatitis (OR ≈ 5–8) und parallel steigender alkalischer Phosphatase auf, während Transaminasen oft unverändert blieben. Diese Konstellation deutet auf subklinische immunvermittelte Cholangitiden hin, die primär cholestatisch verlaufen. Linienplots über zehn Therapiezeitpunkte zeigten, dass ein rascher GGT-Anstieg in der irGGT-Untergruppe stärker ausgeprägt war als Unterschiede zwischen progredienten und nicht-progredienten Verläufen. Damit spricht das Muster eher für eine immunologische als für eine tumorbedingte Genese der GGT-Dynamik. Die Auswertung des Differentialblutbild zum Zeitpunkt des Therapiestarts bestätigten bekannte Zusammenhänge: Eine Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Ratio (NLR) > 2,0 und eine Lymphozyten-zu-Monozyten-Ratio (LMR) ≤ 3,2 waren mit verkürztem Überleben verbunden; ein relativer Lymphozytenanteil > 24 % oder Eosinophilenanteil > 2,1 % wirkte günstig auf das Gesamtüberleben. Obwohl statistisch signifikant, blieb der prognostische Effekt dieser Blutmarker hinter dem der GGT-Parameter zurück. Innerhalb der ersten Zyklusgaben stiegen unter Ipi + Nivo sowohl Leukozyten als auch Lymphozyten merklich an, während die PD-1-Monotherapie nur geringe Verschiebungen zeigte. Obwohl diese Dynamik die raschere Immunaktivierung der Kombination unterstreicht, hatten die Veränderungen keinen eigenständigen Einfluss auf das Überleben. Zusammenfassend stellt sich dar, dass die Daten die Baseline-GGT als potenziellen prognostischen Biomarker ausweisen, denn bereits erhöhte Ausgangswerte spiegeln vermutlich eine größere Tumor- oder Lebermanifestation wider und waren in beiden Kohorten mit einem signifikant verkürzten Gesamtüberleben assoziiert. Umgekehrt deutet eine therapiebedingte, reversible GGT-Erhöhung auf eine aktive Immunantwort hin. Das damit verbundene cholestatische Profil: GGT- und ALP-Anstieg, bei weitgehend unauffälligen Transaminasen, spricht für eine bisher unterschätzte, zumeist asymptomatische immunvermittelte Cholangitis bzw. Cholangiohepatitis unter ICI-Therapie. Die Analysen des Differentialblutbild (NLR, LMR, relative Zellanteile) liefern zusätzlich leicht zugängliche Prognoseinformationen, spielen aber eine nachgeordnete Rolle gegenüber den Leberparametern. In der klinischen Konsequenz befürworten die Ergebnisse ein multiparametrisches Monitoring, bei dem die Baseline-GGT als prognostischer Biomarker angewendet werden könnte. Außerdem können immunvermittelte GGT-Erhöhungen auf eine bislang unterschätzte, klinisch aber zumeist asymptomatisch, häufig auftretende immunvermittelte Cholangitis oder Cholangiohepatitis hinweisen.
