Inhaltszusammenfassung:
Die Alzheimer-Krankheit stellt in einer älter werdenden Bevölkerung eine zunehmende
wirtschaftliche, gesellschaftliche und medizinische Herausforderung dar. Sie ist durch
eine fortschreitende Neurodegeneration gekennzeichnet, der die histopathologischen
Korrelate von Amyloid- und Taupathologie zugrunde liegen. Derzeit erfolgt die
Diagnosestellung meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium, wenn bereits eine
alltagsrelevante Neurodegeneration stattgefunden hat. Angesichts neuer, den
Krankheitsverlauf modifizierender Therapieoptionen wird es zunehmend relevant, die
Krankheit in einem frühen, klinisch inapparenten Stadium zu erkennen.
Für Forschungszwecke hat das NIA-AA ein 6-stufiges Modell eines
Alzheimerkontinuums entwickelt, das annimmt, dass der Erkrankung ein kontinuierlicher
Prozess der fortschreitenden Neurodegeneration zugrunde liegt, der bereits etliche Jahre
beginnt, bevor er in neuropsychologischen Testungen objektivierbar wird. Neben den in
der klinischen Praxis etablierten Erkrankungsstadien MCI (objektivierbare leichte
kognitive Beeinträchtigung) und Demenz, sieht das Modell ein zusätzliches präklinisches
Stadium vor, das eine Patientengruppe umfasst, die subjektive kognitive
Beeinträchtigungen erlebt, die nicht objektivierbar sind (SCD). Dieses Stadium befindet
sich auf dem Kontinuum zwischen Gesunden (CU) und dem MCI-Stadium und bietet ein
potentielles therapeutisches Fenster für die Behandlung mit Medikamenten, die den
Krankheitsverlauf beeinflussen können, bevor alltagsrelevante Defizite entstehen.
In der frühzeitigen Diagnostik der Demenz vom Alzheimertyp erscheinen in den letzten
Jahren insbesondere blutbasierte Biomarker vielversprechend, ob der einfachen,
kostengünstigen und wenig invasiven Gewinnung im Vergleich zur invasiven
Lumbalpunktion bzw. kostenintensiven bildgebenden Diagnostik, die bis dato Standard
sind. Dank technischer Innovationen ist es seit einigen Jahren möglich, geringste
Konzentrationen von Biomarkern zu messen, zum Beispiel mit Hilfe der Simoa®-
Technologie, die über den Nachweis einzelner Moleküle durch digitale Zählung von
Fluoreszenzsignalen in kleinsten Reaktionsgefäßen funktioniert.
Bei Neurofilament Light Chain (NfL) handelt es sich um einen Bestandteil des
neuronalen Zytoskeletts, der bei axonaler Schädigung in den Liquor und in geringerer
Konzentration auch ins Blut freigesetzt wird und es so vermag, axonale Degeneration
77
quantitativ abzubilden. Im Liquor bereits bei diversen neurologischen Erkrankungen
etabliert, erweist er sich nun auch als vielversprechender Biomarker zur Stratifizierung
präklinischer Alzheimerstadien. Der Fokus dieser Studie lag insbesondere auf der
weiteren Erforschung des SCD-Stadiums auf Biomarkerebene sowie dessen Abgrenzung
zu den Stadien CU und MCI, da es hierzu noch an ausreichender Evidenz fehlt. Es wurden
Plasma- und Liquorproben von Patienten der DELCODE-Kohorte auf Basis von
Anamnese, neuropsychologischer Testung und Liquordiagnostik im ersten Schritt in
Primärdiagnosegruppen (CU, SCD, MCI und AD) und im zweiten Schritt zusätzlich nach
Vorhandensein einer Amyloidpathologie eingeteilt und schließlich auf
Gruppenunterschiede untersucht. Die untersuchten Aspekte umfassten demographische
und testpsychologische Ergebnisse, etablierte liquorbasierte Biomarker und vor allem das
mit Hilfe eines Simoa® HD-1 Analyzers gemessene Plasma-NfL. Des Weiteren wurde
Plasma-NfL innerhalb der Diagnosegruppen im longitudinalen Verlauf untersucht.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass sich SCD-Patienten in vielen der
untersuchten Aspekte, insbesondere aber bei Betrachtung des Plasma-NfL von den
Gruppen CU und MCI signifikant unterschieden, wobei diese Diskriminierung durch die
etablierten CSF-Biomarker nicht gelang. Bei Betrachtung lediglich der Amyloidpositiven
Patienten zeigte sich zwar ein signifikanter Unterscheid zwischen den Gruppen
SCD und MCI, allerdings lediglich ein numerischer Unterschied zwischen den Gruppen
CU und SCD. In der longitudinalen Betrachtung der NfL-Verläufe zeigte sich deskriptiv
ein rascherer Anstieg der Plasma-NfL-Konzentration, je ungünstiger die Primärdiagnose
war. Insgesamt kann auf Grundlage dieser Ergebnisse die Theorie eines eigenständigen,
präklinischen SCD-Stadiums im Entwicklungsprozess einer Alzheimer-Krankheit, wie
im Modell der NIA-AA vorgeschlagen, unterstützt werden. NfL scheint ein geeigneter
blutblasierter Biomarker zur Stratifizierung verschiedener Stadien einer sich
entwickelnden Alzheimererkrankung zu sein, allerdings wäre es zur Optimierung der
diagnostischen Genauigkeit wünschenswert, ergänzend zu Plasma-NfL weitere,
Alzheimer-spezifische Biomarker heranzuziehen. Darüber hinaus bedarf es weiterer
Erforschung des SCD-Stadiums, insbesondere auch im longitudinalen Verlauf, um
Risikokonstellationen für die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit zu identifizieren
und in diesen Fällen frühtherapeutisch intervenieren zu können.
