In vitro Effekte von Riluzol als potentielle Präzisionstherapie für Patient:innen mit KCNA2 Varianten mit biophysikalischem Funktionsverlust

Abstract

Die genetische Charakterisierung von Krankheiten ermöglicht die Entwicklung präziser Therapien, so auch im Bereich der Epileptologie (Imbrici et al., 2016). Du et al. (University of Queensland) haben durch eine In-Silico-Studie die Hypothese aufgestellt, dass Inhibitoren des persistierenden Natriumstroms, wie z.B. Riluzol, bei Loss-of-Function (LOF) Varianten des D-Typ-Kaliumstroms (z.B. KCNA2 LOF-Mutationen) einen potentiellen Therapieansatz darstellen könnten (Du et al., 2020). Im Rahmen meines Promotionsprojektes habe ich in vitro Effekte von Riluzol als potentielle gezielte Therapie für Patient:innen mit KCNA2 LOF-Varianten untersucht. Die Experimente dienten der Untersuchung der Effekte von Riluzol auf Kaliumströme (Stromdichte und Inaktivierungskinetik), auf neuronale Eigenschaften (z.B. Aktionspotential-Schwelle) und auf Netzwerk-Effekte. Dabei führte ich Whole-cell Patch-clamp Messungen und Mikroelektrodenarray-Messungen (MEA) durch. Die Ergebnisse meines Promotionsprojektes bieten eine Grundlage dafür, dass Riluzol eine mögliche gezielte Therapieoption für die Behandlung von Patient:innen mit KCNA2 LOF-Varianten darstellen könnte. Es konnte keine wesentliche direkte Wirkung auf Kaliumströme gezeigt werden. Die gemessene Abnahme der Anzahl der Aktionspotentiale und die Erhöhung der Aktionspotential-Schwelle sind allerdings vielversprechende Aspekte für eine anfallssuppressive Therapie. Darüber hinaus zeigen die MEA-Experimente, dass Riluzol die Netzwerk-Aktivität der kortikalen Neuronenkulturen hemmt, was eine mögliche Rolle des Medikaments bei der Reduzierung der neuronalen Übererregbarkeit zeigt. Einige der beobachtbaren Effekte treten bereits bei niedrigen Riluzol-Konzentrationen auf, die im Bereich der Konzentrationen liegen, die durch die zugelassenen Dosierungen erreicht werden (Plasmaspiegel von 1-2 µM und drei- bis viermal höhere Konzentrationen im Gehirngewebe). Dies ist ein weiterer positiver Aspekt für die klinische Anwendbarkeit des Medikaments, da für diese Dosierungen eine gute Verträglichkeit von Riluzol beschrieben wird (Bellingham, 2011). Weitere Forschung (z.B. Mausmodelle) und klinische Studien sind notwendig, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Riluzol als gezielte Therapie für Patient:innen mit KCNA2 LOF-Varianten zu bestätigen und zu optimieren.