Die Rolle der epigenetischen Regulation von HECW2 im Kontext der Alkoholkonsumstörung

Abstract

Die Alkoholkonsumstörung ist eine schwere, komplexe Erkrankung. Diverse Folgeerkrankungen stehen in direktem kausalem Zusammenhang mit dem Konsum von Alkohol und tragen maßgeblich zu einer erhöhten Mortalität und Morbidität bei und führen aus individueller und ökonomischer Sicht zu beträchtlichen Kosten. Epigenetischen Mechanismen wie die DNA-Methylierung (DNAm) wurden in verschiedenen Studien als Vermittler zwischen genetisch bedingter Anfälligkeit für eine AUD und Umweltfaktoren identifiziert. Das Wissen der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen konnte erweitert werden, dennoch fehlt es nach wie vor an einem umfassenden Verständnis der Ätiologie der AUD. Ebenso fehlend sind objektive Biomarker für die Diagnostik, den Therapieverlauf und die Schwere der AUD. Brückmann et al. konnten 2017 in einer epigenomweiten Assoziationsstudie (EWAS) in CD3+-Zellen eine signifikante Hypomethylierung des intragenisch gelegenen CpG-Dinukleotids cg18752527 des HECW2-Gens bei alkoholabhängigen Patienten vor und nach einer dreiwöchigen Entzugstherapie feststellen. Diese Studie zielt darauf ab diese Befunde in einer unabhängigen und größeren Kohorte in Vollblut und Speichel zu validieren und eine potenzielle Funktion der HECW2-DNAm als epigenetischer Biomarker für die Diagnostik, die Schwere der Erkrankung und den vorläufigen Therapieerfolg zu untersuchen. Zudem wurde die AUD der Patienten in Bezug auf eine komorbide Depression untersucht. Die Studienkohorte bestand aus 43 Patienten, die sich einer dreiwöchigen qualifizierten Entzugsbehandlung (QE) in der Psychiatrischen Universitätsklinik Tübingen unterzogen, sowie 42 gesunden Kontrollprobanden. Es wurden zwei Zeitpunkte untersucht: zu Beginn der dreiwöchigen Entzugstherapie (T1) sowie nach deren Beendigung (T2). Bei den Kontrollprobanden wurde dasselbe Zeitschema angewandt. Nach der Probeentnahme wurde die DNA aus Blut und Speichel isoliert, eine Bisulfit-Konvertierung durchgeführt um anschließend die HECW2-DNAm via Pyrosequenzierung zu analysieren. Zur Erhebung der alkoholbezogenen Variablen und der Schwere der depressiven Symptome wurden die SCL-90-R, die OCDS und der AUDIT verwendet, zur Erfassung der Schwere der depressiven Symptome wurde das BDI genutzt. Das BDI konnte dabei die hohe Komorbidität alkoholabhängiger Patienten mit depressiven Symptomen bestätigen. Mehr als ein Viertel der Patienten erreichten dabei sogar Werte, die für das Vorliegen einer schweren Depression sprechen. Die Fragebögen der alkoholbezogenen Variablen zeigten klar den Unterschied zwischen Patienten und Kontrollprobanden auf und wiesen zu T1 durchweg eine signifikant negative Korrelation mit der HECW2-DNAm in Blut, nicht aber in Speichel auf. Die Hypomethylierung alkoholabhängiger Patienten in HECW2 konnte in Blut zu beiden Zeitpunkten bestätigt werden, in Speichel näherten sich die HECW2-DNAm zu T2 zwischen den Gruppen an und bestand kein statistisch signifikanter Unterschied mehr. Damit konnte die Hypomethylierung von HECW2 in einer unabhängigen Kohorte bestätigt werden. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die HECW2-DNAm in Blut sensitiv für die Schwere der AUD sein könnte, wogegen die Methylierung in Speichel zur Überprüfung des vorläufigen Therapieerfolgs dienen könnte. Allerdings stellten sich die absoluten DNAm-Differenzen als gering dar und im Blut erwies sich das Alter der Teilnehmenden als Störvariable. Unter Exklusion der unter 30-jährigen erwies sich die Hypomethylierung von HECW2 in Blut zwar als robust, die geringen Differenzen erschweren aber den alleinigen Einsatz als Biomarker. Im Speichel wird der Einsatz als Biomarker durch die große Spannweite der Werte erschwert. Schließlich wurden in dieser Arbeit zudem die potenziellen molekularen Mechanismen diskutiert, die die veränderte Regulation von HECW2 bedeuten könnte. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass eine veränderte Regulation von HECW2 bei der Ätiologie der AUD involviert sein könnte und in Zukunft eine Rolle als epigenetischer Biomarker in der Diagnostik der AUD spielen könnte. Zur weiteren Validierung der Ergebnisse ist eine größere und in Hinblick auf das Alter besser gematchte Studienkohorte erforderlich. Weitere Untersuchungen können unter Betrachtung weiterer epigenetischer Modifikationen wie z.B. der miRNAs dabei helfen die Ätiologie der AUD und ihre Zusammenhänge auf molekularer Ebene besser zu verstehen und interessante Erkenntnisse für die Entwicklung neuer epigenetischer Biomarker für die AUD liefern.