Impact of sensory inputs in TMS-EEG measurements

Abstract

Die Kombination von transkranieller Magnetstimulation (TMS) und Elektroenzephalographie (EEG) wird zunehmend eingesetzt, um Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit und Reaktivität zu untersuchen, die durch neuropsychiatrische Erkrankungen, Medikamenteneinnahme und neuromodulatorische Interventionen hervorgerufen werden. TMS-EEG hat jedoch eine wichtige methodologische Einschränkung, nämlich die Entstehung von peripher evozierten Potentialen (PEPs) im Antwortsignal, die durch auditive und somatosensorische Stimuli von der Aktivierung des TMS-Gerätes hervorgerufen werden. Dies ist eine erhebliche Herausforderung, da es unklar ist, ob die Ergebnisse einer TMS-EEG-Messung eine direkte kortikale TMS-Aktivierung oder eine unspezifische kortikale Reaktion auf sensorische Inputs darstellt. Bis dato konnten Studien PEP-Komponenten nicht zuverlässig aus dem TMS-EEG-Antwortsignal bereinigen, so dass dieses Problem ungelöst blieb. Das Ziel dieses Projektes war die Entwicklung eines optimierten Sham-Verfahrens, das alle sensorischen Inputs, die durch die TMS-Anwendung erzeugt werden, zuverlässig reproduziert. Die Möglichkeit, gleichartige PEPs auszulösen, erlaubt es, die EEG-Antwort des Sham-Verfahrens von der EEG-Antwort des TMS zu subtrahieren und so die echten TMS-evozierten Potentialen (TEPs) aufzudecken. Ein weiteres Ziel dieser Studie ist die Anwendung dieses entwickelten Sham-Verfahrens auf ein pharmakologisches TMS-EEG-Experiment mit Diazepam, von dem in früheren Studien eine Modulation der TMS-EEG-Antwort gezeigt werden konnte. Hiermit untersuchten wir, ob es möglich ist, mit Hilfe des optimierten Sham-Verfahrens die modulierenden Effekte von Diazepam auf PEPs von den Effekten auf TEPs zu trennen. Die publizierten Artikel beschreiben die erfolgreiche Entwicklung eines TMS-EEG Sham-Verfahrens, welches die elektrophysiologischen EEG-Antworten auf TMS-bezogene sensorische Inputs präzise reproduziert. Dies wurde erreicht, indem hochintensive somatosensorische Stimuli sowohl in der Sham-Bedingung als auch in der realen TMS-Bedingung appliziert wurden. Das Verfahren erlaubte die Subtraktion der PEP-Komponenten in der Sham-Bedingung vom EEG-Signal in der realen TMS-Bedingung und zeigte die spezifischen elektrophysiologischen Signaturen der direkten kortikalen Aktivierung durch TMS (TEPs). Die Anwendung dieser Sham-Verfahren auf ein pharmakologisches TMS-EEG-Experiment zeigte, dass sowohl TEPs als auch PEPs durch die Einnahme von Diazepam moduliert werden können. Dies demonstriert die Anwendbarkeit und den Nutzen der Methode. Gleichzeitig sind die Ergebnisse eine Warnung für andere Studien, die keine geeigneten Sham-Verfahren bei TMS-EEG-Experimenten einsetzen und daher möglicherweise lediglich eine Modulation durch PEPs beobachten. Schließlich wurde in der letzten Studie eine mögliche Einschränkung der Methode untersucht, nämlich die Möglichkeit, dass die Sham-Verfahren selbst die TEPs modulieren könnten. Das Experiment zur Überprüfung dieser Hypothese konnte dies nicht bestätigen, was die Validität der optimierten Sham-Verfahren unterstreicht. Zusammenfassend unterstreichen die vorliegenden Experimente die Einschränkung von TMS-EEG-Messungen, wenn für kortikale EEG-Antworten auf sensorische Inputs nicht geeignet kontrolliert wird. Die Experimente zeigen auch eine zuverlässige Lösung durch die Anwendung eines optimierten Sham-Verfahrens. Diese Ergebnisse sind hoch-relevant für zukünftige TMS-EEG-Experimente, die darauf abzielen, die regionale neuronale Erregbarkeit des Gehirns zu untersuchen.

The combination of transcranial magnetic stimulation (TMS) and electroencephalography (EEG) is increasingly used to investigate changes in cortical excitability and responsivity caused by neuropsychiatric disorders, drug intake and neuromodulatory interventions. However, TMS-EEG suffers from a considerable methodological challenge posed by peripherally evoked potentials (PEPs) in the response signal, which are elicited by auditory and somatosensory stimuli from the TMS device activation. This represents a considerable limitation, as it is unclear to what extent the results observed in TMS-EEG measurements refer to specific responses to TMS indicating direct cortical activation or simply unspecific cortical responses to sensory input. Attempts to tackle this issue have not been able to reliably remove the PEP components from the TMS-EEG response signal, leaving the issue unresolved. The objective of the present project was to design an optimized sham procedure that reliably recreates all sensory inputs generated by the TMS application. Being able to elicit matching PEPs will allow the subtraction of the sham condition response from the real TMS response, thus revealing the true TMS-evoked potentials (TEPs). A further objective was the application of the optimized sham to a pharmacological TMS-EEG experiment using Diazepam, which in previous studies has been shown to modulate TMS-EEG responses. The aim was to test whether it is possible to use the optimized sham procedure to disentangle the modulatory effects on PEPs from the effects on TEPs. The experiments described in the published articles reveal the successful design of a sham procedure for TMS-EEG, which recreates matching electrophysiological responses elicited by TMS-related sensory inputs. This was possible with the delivery of a high-intensity somatosensory stimulus to both the sham and the real TMS conditions. The procedure allowed the subtraction of the PEP components in the sham condition from the EEG signal to TMS, thus revealing the specific electrophysiological signatures of direct cortical activation by TMS, the true TEPs. By applying this sham procedure to a pharmacological TMS-EEG experiment it became evident that both TEPs and PEPs are modulated by Diazepam intake. In addition to demonstrating the feasibility and utility of the method, it also constitutes a warning that studies that do not apply proper sham procedures to TMS-EEG experiments might be simply observing modulation of PEPs. Finally, a possible shortcoming of the method was addressed, namely the possibility that the sham procedure might alter the true TEP conformation. An additional experiment to test this hypothesis could dismiss this possibility, indicating the validity of the optimized sham procedure. In summary, the present project emphasizes the limitations of TMS-EEG measurements when not properly accounting for the non-specific EEG responses to sensory inputs, while also presenting reliable solutions by applying proper sham control conditions. These findings are relevant for future TMS-EEG experiments that aim at measuring regional brain target engagement.