Inhaltszusammenfassung:
Hirneigene Tumore wie das Glioblastom (GBM), das Astrozytom und das Oligodendrogliom zeichnen sich durch infiltratives Wachstum aus. Darunter vertritt das GBM die häufigste primäre und maligne Hirnneoplasie im Erwachsenenalter. Trotz multimodaler Behandlungen nach chirurgischer Tumorresektion ist die Prognose dieser Entitäten sehr schlecht. Praktisch alle Tumore rezidivieren im Verlauf der Erkrankung, was das Gesamtüberleben der Patient:innen entscheidend limitiert.
Vielversprechende Therapieansätze zielen dabei auf die molekularen Marker H3K27me3 und H3K36me3 ab. Zum einen auf einen Proteinkomplex im Zellkern, den Polycomb-repressiven Komplex 2 (PRC2), welcher im nicht-mutierten Zustand die Trimethylierung zu H3K27me3 katalysiert. Auf der anderen Seite konnten mit H3K36me3-Demethylase-Inhibtoren oder einer gegen das Enzym SET-Domäne 2 (SETD2)-gerichteten Therapie vielversprechende Ergebnisse in anderen Krebsarten erzielt werden.
Auf Tissue Microarrays arrangiert, wurden in der vorliegenden Arbeit 423 Patientenproben (378 GBM, 26 Astrozytom, 19 Oligodendrogliom) für H3K27me3 und H3K36me3 immunhistochemisch gefärbt, deren Expressionsmuster durch einen semiquantitativen Score von 0-4 beurteilt und anschließend mit klinischen Daten verglichen wurden.
Interessant war diesbezüglich die Beobachtung einer schwachen H3K27me3-Expression (häufigste Expression: <25%) im Patientenkollektiv der Oligodendrogliome, während im Falle der Astrozytome oder GBM eine sehr homogene Verteilung der Scores festzustellen war. Hingegen zeigte sich bei der immunhistochemischen Analyse von H3K36me3 vermehrt eine stärkere Expression in allen drei untersuchten Tumorentitäten (häufigste Expression: >50% beim GBM und Oligodendrogliom, >75% beim Astrozytom).
In Abhängigkeit des Alters, des KPS und der Tumorlokalisation konnten keine signifikanten Unterschiede in der H3K27me3- und H3K36me3-Expression im GBM gefunden werden. Jedoch konnte durch die vorgelegte Arbeit eine signifikant schwächere H3K27me3-Expression beim männlichen Geschlecht mit GBM aufgezeigt werden.
Die vorliegende Arbeit konnte außerdem wichtige Erkenntnisse hinsichtlich der prognostischen Relevanz von H3K27me3 und H3K36me3 herausarbeiten. Insbesondere die H3K27me3-Retention erwies sich bei GBM-Patient:innen als signifikanter Faktor für ein längeres PFS und zeigte ferner einen erwähnenswerten statistischen Trend hinsichtlich eines längeren Gesamtüberlebens (OS, englisch: overall survival). Weiterhin ergeben sich durch diese Arbeit Hinweise auf eine ungünstigere Prognose für die H3K36me3-Expression >75% (höchste Signifikanz) beim Astrozytom, was aufgrund der geringen Fallzahl der Astrozytome in der vorliegenden Arbeit einen interessanten Ansatz zukünftiger Studien mit größeren Fallzahlen bieten könnte.
Die gewonnenen Erkenntnisse leisten einen Beitrag das Vorkommen und die Rolle von H3K27me3 und H3K36me3 in hirneigene Tumoren zu verstehen. Hervorzuheben ist der in dieser Arbeit aufgeführte prognostische Wert von H3K27me3 bei Patient:innen mit GBM. Weitere Untersuchungen sind diesbezüglich notwendig, um die Erkenntnisse der vorgelegten Arbeit zu bekräftigen. Die neuen Kenntnisse über die Verteilung von Veränderungen der Histonmethylierungen in Gliomen schaffen die Grundlage, um entsprechende Veränderungen als Zielstrukturen für zukünftige Therapien ausnutzen zu können.
