Die Rolle der Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) Rezeptoren CXCR4 und CXCR7 in der akuten Inflammation

Abstract

Für die Dysregulation des Immunsystems während einer Sepsis gibt es bisher keine kausale Therapie. In der Sepsis spielen neutrophile Granulozyten (PMNs) eine pathophysiologische Schlüsselrolle. Das Chemokin Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) beeinflusst die PMN-Migration in die Organe und ist mit dem Adenosinrezeptor A2B verbunden. Der Adenosinrezeptor A2B besitzt wichtige antiinflammatorische Eigenschaften und moduliert verschiedene Inflammationsprozesse. Diese Arbeit befasst sich mit der Rolle der SDF-1 Rezeptoren CXCR4 und CXCR7 und deren Verbindung zum A2B Adenosinrezeptor im Hinblick auf die PMN-Organmigration, die Bildung von Plättchen-Neutrophilen-Komplexen (PNCs) und die Freisetzung inflammatorischer Mediatoren in der Peritonitis- assoziierten Sepsis. In einem murinen in vivo Transmigrationsversuch wurde eine prophylaktische Behandlung mit CXCR4- (AMD3100) und CXCR7- Antagonisten (CCX771) durchgeführt und anschließend eine Sepsis durch intraperitoneale Injektion von Zymosan oder Fäkalienlösung induziert. Anschließend wurde die PMN-Organmigration, die PNC-Bildung im Blut und den Organen sowie die Konzentrationen inflammatorischer Zytokine im Plasma bestimmt. Um den Einfluss des A2B Adenosinrezeptors abzubilden, wurde das prophylaktische Zymosanmodell zudem an A2B Knockout Mäusen durchgeführt. Ebenfalls wurden die Effekte einer therapeutischen Behandlung im Zymosanmodell untersucht. Inflammationsbedingt konnte eine gesteigerte SDF-1, CXCR4- und CXCR7- Expression in Peritoneum, Lunge und Leber (mit Ausnahme von SDF-1 in der Leber) beobachtet werden. Die prophylaktische CXCR4- und CXCR7-Blockade reduzierte in beiden Sepsismodellen die PMN-Migration in die peritoneale Lavage (PL), die Lunge und die Leber. Des Weiteren wurde eine reduzierte PNC- Bildung sowie verringerte Freisetzung von TNFα, IL-6, CXCL1 und CXCL2/3 detektiert. Die genetische Depletion des Adenosinrezeptors A2B hob die Effekte der beiden Antagonisten auf. Der therapeutische CXCR4- und CXCR7- Antagonismus führte ebenfalls zur reduzierten PMN-Migration in die PL sowie einer eingeschränkten Freisetzung von TNFα und CXCL2/3. Die Ergebnisse unserer Arbeit deuten auf die protektiven Effekte einer spezifischen CXCR4- und CXCR7-Inhibition während einer Zymosan- und polymikrobiell-bedingten Peritonitis hin. Hierbei könnte die pharmakologische Blockade der SDF-1 Rezeptoren einen therapeutischen Ansatz in der Sepsis bedeuten, welcher aber im heterogenen Bild der Sepsis durch klinische Studien untermauert werden muss.