Molekulargenetische Charakterisierung von Sarkomen zur Identifizierung prognostischer Risikogruppen und potentieller therapeutischer Angriffspunkte

Abstract

Sarkome sind seltene Tumore, die sich durch eine erhebliche Heterogenität auf histologischer, molekularer und genetischer Ebene auszeichnen. Trotz aller Fortschritte in der modernen Krebsbehandlung haben Sarkom-Patienten im fortgeschrittenen Stadium weiterhin begrenzte therapeutische Möglichkeiten und eine ungünstige Prognose. Da die Untersuchung des genetischen Profils nicht nur die Identifizierung prognostischer, sondern auch therapierelevanter Veränderungen bei heterogenen Erkrankungen ermöglicht, sind genetische Analysen ein unverzichtbarer Bestandteil der modernen Krebsbehandlung geworden. In dieser Studie analysierten wir retrospektiv das genetische Profil einer real-life Kohorte von 53 Sarkom-Patienten anhand eines 720-Gen-Panels. In Anbetracht der Heterogenität von Sarkomen wurden mehrere histopathologische Subtypen analysiert, wobei das Leiomyosarkom (17 %) am häufigsten vorkam. Das Durchschnittsalter der Patienten zum Zeitpunkt der Analyse betrug 49 Jahre. Die durchschnittliche Zeitspanne von der Erstdiagnose bis zur genetischen Analyse betrug 46,8 Monate. Das Gesamtüberleben betrug im Durchschnitt 55,9 Monate. Jeder Patient erhielt eine Tumorgenomsequenzierung mit einem 720-Gene-Panel. Bei 76,9% der Patienten wurde ein niedriger TMB-Wert festgestellt. Keiner der Patienten wurde als mikrosatelliteninstabil identifiziert. 25% der Patienten wiesen einen Mangel an der Funktionalität der homologen Rekombination (HRD) auf. Bei 30,8% wurde ein Fusionsgen nachgewiesen, wobei EWSR1-FLI1 und EWSR1- WT1 am häufigsten waren. Insgesamt wurden 38 Kopienzahlveränderungen (CNAs) gefunden, was auf eine erhebliche genomische Instabilität hinweist. Bei 15 Patienten wurden Keimbahnmutationen gefunden, die alle behandlungsrelevant sind, wobei die Mutation im MUTYH-Gen die häufigste ist. Therapierelevante somatische Mutationen wurden bei 47 Patienten gefunden (3,2 Mutationen/ Patient). Die am häufigsten betroffenen Gene waren TP53, CDKN2A-C, CDK4, RB1 und ATRX. 93 Auf der Grundlage der NGS-Ergebnisse erhielten 39,6 % der Patienten eine personalisierte Antitumortherapie. Das mediane Gesamtüberleben (OS) der Patienten mit einer gemäß den Daten der NGS-Analyse ausgerichteten Behandlung betrug 43 gegenüber 33 Monaten bei Patienten ohne zielgerichtete Therapien. Unsere NGS-Daten aus einer heterogenen Kohorte von 53 Sarkom-Patienten deuten darauf hin, dass personalisierte Therapien, die auf den Ergebnissen einer 720 Gen-Panel-Sequenzierung basieren, zu verbesserten klinischen Ergebnissen bei Sarkom-Patienten führen könnten.