Effect of STIM1/2 and of Ceritinib on Platelet Function

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URI: http://hdl.handle.net/10900/115283
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1152834
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-56658
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2021-05-18
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Lang, Florian (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2021-03-31
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Die Veränderung der intrazellulären Ca2+-Konzentration ist an vielen physiologischen Prozessen wie an der Thrombozytenaktivierung und Apoptose beteiligt. Der überwiegende Anteil am Ca2+ Einstrom in aktivierte Thrombozyten beruht wahrscheinlich auf dem von Orai/STIM regulierten, speicherabhängigen Ca2+-Einstrom (SOCE). Die Auswirkungen von STIM1-STIM2 (STIM1/2) sowie von Ceritinib auf den Thrombozyten-Ca2+-Signalweg, Aktivierung und Apoptose wurden in dieser Studie untersucht. STIM1/2 wurde als Ca2+-Sensor beschrieben, der in Orai/STIM-vermittelter SOCE eine entscheidende Rolle spielte. Die vorliegende Studie ergab, dass die Anzahl der Thrombozyten von Stim1/2fl/fl-Mäusen auffallend niedriger als die von Stim1/2fl/fl Pf4-Cre-Mäusen war. Ohne Aktivierung mit Thrombin oder CRP war kein statistisch signifikanter Unterschied der Thrombozytenaggregation zwischen beiden Genotypen erkennbar. Außerdem waren vor der Thrombin- und CRP-Stimulation die Thrombozyten-Degranulation, Orai1, Phosphatidylserin (PS)-Exposition, Integrin-αIIbβ3-Aktivierung, SOCE und intrazelluläre Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i) in Thrombozyten von Stim1/2fl/fl-Mäusen und Stim1/2fl/fl Pf4-Cre-Mäusen ähnlich. Die Behandlung von CRP oder Thrombin führte zu einem signifikanten Anstieg der Degranulation, Orai1, PS-Exposition, Integrin-αIIbβ3-Aktivierung, SOCE und [Ca2+] in beiden Genotypen. Alle Effekte waren in Stim1/2fl/fl Pf4-Cre-Plättchen deutlich schwächer als in Stim1/2fl/fl-Plättchen. Diese Daten weisen darauf hin, dass der durch CRP oder Thrombin induzierte Einstrom von Ca2+ in Blutplättchen von mindestens zwei Mechanismen reguliert wird, d.h. STIM1/2-abhängige SOCE und durch einen zweiten Mechanismus, der den Ca2+-Sensor STIM1/2 nicht erfordert. Unsere Daten zeigen, dass das Fehlen von STIM1/2 in Blutplättchen den SOCE tatsächlich aufhebt, aber Thrombin- und CRP-induzierten Ca2+-Einstrom, die Integrinaktivierung, -degranulation und -apoptose nur mäßig mindert. Ceritinib ist bei der Behandlung des ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms wirksam. Die Substanz löst Apoptose von Tumorzellen aus. Die vorliegende Arbeit hat ergeben, dass thrombozytäres [Ca2+]i in Anwesenheit von sehr hohen Ceritinib-Konzentrationen eine signifikante Abnahme zur Folge hat. Außerdem führte die Exposition der Thrombozyten mit CRP zu einem beachtlichen Anstieg von [Ca2+]i, Orai1-Abundanz, Integrin-αIIbβ3-Aktivierung, Thrombozytengranulation, Zellschrumpfung, Annexin-V-Bindung und ROS-Bildung und –aggregation. Diese Wirkungen von CRP wurden durch Ceritinib gehemmt. Zusammenfassend wirken hohe Konzentrationen an Ceritinib der CRP-induzierten Thrombozytenaktivierung, -apoptose und -aggression entgegen.

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