Geht der Verlust der Polarität im Gliom einher mit der Hochregulation einer Isoform des Wasserkanals Aquaporin-4?

Abstract

Ausgehend von der Fragestellung, ob der in Astrozytomen beobachtete Verlust der astrozytären Zellpolarisierung bezüglich der Verteilung des Wasserkanalproteins Aquaporin-4 mit der Malignität korreliert, wurde die Bildung der für die Zellpolarität bedeutsamen supramolekularen Organisation der Aquaporin-4- Moleküle in sogenannten orthogonalen Partikelkomplexen (OPKs) in Astrozytomen unterschiedlicher Malignität sowie in Zellkulturen humaner und muriner Astrozyten untersucht. Als Methoden kamen Gefrierbruchelektronenmikroskopie, Zellkultur und quantitative Real Time-PCR zum Einsatz. Bei der Untersuchung der OPK-Bildung in malignen Gliomen der WHO-Grade II-IV zeigte sich eine signifikante inverse Korrelation des Vorkommens von OPKs mit zunehmender Malignität. Weiterhin sollte beleuchtet werden, ob diese Korrelation erklärbar ist durch einen im Vergleich zu gesundem Gehirn zunehmenden Anteil der zur OPK- Bildung ungeeigneten Aquaporin-4-Isoform M1 an der Gesamtmenge von Aquaporin-4. Es konnte zwar eine erhöhte Expression von M1 gefunden werden, da aber die Isoform M23 noch stärker hochreguliert war, blieb auch in den von uns untersuchten Gliomen weiterhin M23 die überwiegende Aquaporin-4-Isoform, so dass das Verschwinden der orthogonalen Partikelkomplexe auf anderen Mechanismen beruhen muss. Es ist bis heute nicht vollständig verstanden, welche Bedingungen dazu führen, dass Aquaporin-4 orthogonale Partikelkomplexe bildet und welche Bedeutung diese supramolekulare Anordnung für dessen Funktion hat. Entscheidend ist aber, dass der Aggregationszustand von Aquaporin- 4 einen bedeutenden Wandel im Laufe der Tumorprogression erfährt und mögliche Angriffspunkte in der Therapie maligner Gliome bietet.