Inhaltszusammenfassung:
Die Therapieoptionen des akuten Myokardinfarkts sind begrenzt. Bisher gelten die schnellstmögliche Wiedereröffnung des verschlossenen Koronargefäßes (Reperfusion) und die gleichzeitige antithrombotische Therapie als einzige Möglichkeit, das Herz vor dem sich ausbreitenden Ischämieschaden zu schützen. Die Reperfusion führt jedoch ihrerseits zu weiterem Untergang von funktionalem Myokard (Reperfusionsschaden). Ein vielversprechender Ansatz zur Verringerung des Ischämie-Reperfusionsschadens stellt neben mechanischer Konditionierung eine pharmakologische Aktivierung des Stickstoffmonoxid (NO)/ zyklisches Guanosin-3‘5‘-monophosphat (cGMP)/ cGMP-abhängige Proteinkinase Typ I (cGK I)-Signalweges dar. Basierend auf in vitro sowie ex vivo Analysen wurden kardiomyozytäre Mitochondrien sowie mitochondriale K+-Kanäle als mögliche Effektormoleküle des cGMP-vermittelten Herzschutzes postuliert. Erstmal wurde auch in vivo gezeigt, dass der mitochondriale Ca2+- und spannungsabhängige K+-Kanal vom BK-Typ (mitoBK) eine wichtige Komponente des kardioprotektiven NO/cGMP/cGK I-Signalweges darstellt. Darüber hinaus wird postuliert, dass über den mitoBK-Kanal das Überleben nach einer Ischämie durch eine verbesserte mitochondriale Ca2+-Toleranz und Regulation der mPTP-Öffnung begünstigt wird. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde die mitochondriale Lokalisation des BK-Kanals eindeutig bestätig. Darüber hinaus wurde eine Assoziation zwischen kardiomyozytären Mitochondrien und der cGKI beobachtet. Ein Einfluss des mitoBKs auf die Elektronentransportkette konnte in vitro in isolierten Mitochondrien nicht beobachtet werden. Weder unter basalen Bedingungen noch durch eine pharmakologische Aktivierung des BK-Kanals zeigten sich Veränderungen in der mitochondrialen Bioenergetik. Darüber hinaus konnte in vitro bei Hypoxie-Reoxygenierung keine signifikante Reduktion des nekrotischen Zelltods in isolierten adulten BK-WT Kardiomyozyten (CM) im Vergleich zu BK-defizienten CM gezeigt werden. Auch eine pharmakologische Stimulation der CM zeigte kein verbessertes Überleben der BK-WT gegenüber den BK-defizienten CM. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass sowohl ERK1/2 als auch Akt und GSK-3 in isolierten CM bei Hypoxie-Reoxygenierung unterschiedlich und teilweise BK-abhängig reguliert werden. Letztlich war es jedoch nicht möglich im Rahmen dieser Arbeit im isolierten Mitochondrien- und Zellsystem die Rolle des mitoBKs als Effektormolekül des NO/cGMP/cGKI-Signalweges bei in vitro Hypoxie-Reoxygenierung eindeutig zu bestätigen. Es scheinen weitere (nicht)kardiale Strukturen bzw. Zelltypen, die in vitro bei der Analyse isolierter CM bzw. isolierter kardialer Mitochondrien nicht berücksichtigt wurden für die in vivo beobachtete Kardioprotektion von Bedeutung zu sein.
