Improving metabolic control in humans by intranasal neuropeptide administration

Abstract

The prevalence of obesity, defined as a body mass index (BMI) > 30, has been rising on a worldwide scale over recent decades. Obesity and the metabolic syndrome are associated with health impairments, e.g., insulin resistance and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis hyperactivity, as well as reduced quality of life. Therefore, the physiological systems that regulate energy intake and body weight are of great interest not only to basic research but also as possible targets of interventions to improve metabolic control. Several endogenous neuropeptides released in association with metabolic function have been investigated for their potential to block orexigenic (appetite-stimulating) and to promote anorexigenic (appetitesuppressing) signaling cascades in the brain as well as for their insulin-sensitizing and stress-regulating properties. The present thesis aims at characterizing the role of three of these neuropeptides, i.e., oxytocin, insulin, and orexin A, in the control of food intake, HPA axis activity, and, respectively, glucose metabolism in humans. For these investigations, the intranasal administration paradigm is the method of choice because it enables neuropeptides to bypass the blood-brain barrier and reach the central nervous system quickly, efficiently, and non-invasively while peripheral uptake is minimized. Three studies were performed in which we investigated the impact of oxytocin via the intranasal route (24 IU) on eating behavior and metabolic function in obese men (mean BMI of 32.10) in comparison to normal-weight men (mean BMI of 22.66; Study I), the influence of intranasal insulin administration (160 IU) in elderly (70.0 years) and young subjects (23.6 years) on early-sleep nadir concentrations of adrenocorticotropin and cortisol, i.e., indicators of baseline HPA axis activity (Study II), and the acute glucoregulatory effect of intranasal orexin A administration (500 nmol) during an oral glucose tolerance test in healthy young men (Study III). In Study I, intranasal oxytocin exerted an acutely inhibitory impact on food intake that was enhanced in obese compared with normal-weight men in that hunger- as well as reward-driven eating was attenuated by oxytocin in obese participants, whereas normal-weight subjects only showed a reduction in reward-driven snack intake. HPA axis secretion and the postprandial rise in plasma glucose were blunted by oxytocin in both groups. In Study II, intranasal insulin reduced cortisol levels during early sleep in elderly but not young participants, indicating that central nervous insulin can act as an inhibitory signal in basal HPA axis activity regulation. In particular, insulin may normalize sleep-associated HPA axis activity in elderly subjects who show relatively increased nadir values of stress hormones during early sleep. In Study III, intranasal orexin A attenuated the peak excursion of plasma glucose and lactate levels and blunted the initial increases in insulin and C-peptide concentrations in response to a glucose challenge, findings that are in line with respective animal studies. Taken together, these results indicate that oxytocin, insulin, and orexin A, in addition to their well-characterized role in other organ systems and bodily functions, contribute to the regulation of, respectively, feeding behavior, stress axis activity, and glucose homeostasis in humans. These results bode well for potential clinical applications of oxytocin, insulin, and orexin A in the treatment of metabolic disorders.

Die Prävalenz von Adipositas, definiert als Body Mass Index (BMI)>30, hat weltweit in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich zugenommen. Adipositas und das Metabolische Syndrom sind mit gesundheitlichen Beeinträchtigungen (z. B. einer Insulinresistenz und überhöhter Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HHN)-Achsenaktivität) sowie einer verminderten Lebensqualität verbunden. Deshalb sind die physiologischen Mechanismen, die die Energiehomöostase und das Körpergewicht regulieren, nicht nur für die Grundlagenforschung sondern auch im Rahmen der medikamentösen Therapieansätze bei Adipositas von großem Interesse. In diesem Zusammenhang wurden verschiedene endogene Neuropeptide, die an der metabolischen Regulation beteiligt sind, hinsichtlich ihres Potenzials, orexigene (appetitsteigernde) Signalkaskaden im Gehirn zu blockieren bzw. anorexigene (appetitmindernde) zu verstärken sowie ihrer insulinsensitivierenden und stressregulierenden Eigenschaften untersucht. Die vorliegende Arbeit zielt darauf ab, die Rolle dreier Neuropeptide – Oxytocin, Insulin und Orexin A – in der Steuerung des Essverhaltens, der HHN-Achsenaktivität und des Glukosestoffwechsels beim Menschen zu charakterisieren. Um dies zu untersuchen, hat sich die intranasale Applikation als praktikabler Ansatz erwiesen, weil er die Blut-Hirn-Schranke umgeht und dem Gehirn Neuropeptide schnell, effektiv und nicht-invasiv zuführen kann, während die periphere Aufnahme dabei minimiert wird. Es wurden drei Studien durchgeführt, in denen wir einerseits die Auswirkung von intranasal verabreichtem Oxytocin (24 IE) auf das Essverhalten und den Metabolismus bei adipösen Männern (mittlerer BMI von 32.10) im Vergleich zu normalgewichtigen männlichen Probanden (mittlerer BMI von 22.66) untersuchten (Studie I). Des Weiteren wurde der Einfluss von intranasalem Insulin (160 IE) bei älteren (im Mittel 70.0 Jahre) und jungen Probanden (im Mittel 23.6 Jahre) auf die frühnächtlichen Nadir-Konzentrationen von Adrenocorticotropin und Cortisol, welche Indikatoren der basalen HHN-Achsenaktivität sind (Studie II), sowie die glucoregulatorische Wirkung von intranasal appliziertem Orexin A (500 nmol) während eines oralen Glukosetoleranztests bei gesunden, jungen Männern untersucht (Studie III). In Studie I wurde die Nahrungsaufnahme insbesondere bei adipösen im Vergleich zu normalgewichtigen Männern durch die intranasale Gabe von Oxytocin gehemmt. Adipöse Probanden zeigten eine Reduktion im hunger- und belohnungsgesteuerten Essverhalten, wobei normalgewichtige Probanden lediglich eine Reduktion im belohnungsassoziierten Snackverzehr aufwiesen. Die Sekretion der HHN-Achse sowie der postprandiale Glukoseanstieg im Plasma wurden in beiden Gruppen durch Oxytocin gesenkt. In Studie II senkte intranasal verabreichtes Insulin die frühnächtlichen Cortisolspiegel bei älteren Probanden, nicht aber bei jungen Studienteilnehmern, was darauf hinweist, dass die zentralnervöse Insulinsignalübertragung die basale HHN-Achsenaktivität hemmt. Insbesondere kann intranasales Insulin dazu beitragen, die schlaf-assoziierte Stress-Achsenaktivität bei älteren Probanden zu normalisieren, welche erhöhte frühnächtliche Nadir-Konzentrationen von Stresshormonen aufweisen. In Studie III führte die intranasale Gabe von Orexin A zu einer Senkung der Glukosespitzen und Laktatspiegel und schwächte die anfänglichen Insulin- und C-Peptid-Ausschüttungen als Reaktion auf die Glukosebelastung ab. Diese Befunde stimmen mit jenen aus tierexperimentellen Studien überein. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass Oxytocin, Insulin und Orexin A, neben dem bereits gut untersuchten Einfluss auf andere Organsysteme und Körperfunktionen, an der Regulation des Essverhaltens, der Stressachsenaktivität und der Glukosehomöostase beim Menschen beteiligt sind. Die Ergebnisse können hierbei zur Erkundung des therapeutischen Potenzials von Oxytocin, Insulin und Orexin A in der Behandlung von Stoffwechselstörungen beitragen.