Calcium-aktivierte Kaliumkanäle vom BK Ca- und IK Ca-Typ regulieren radioinduzierte Migration sowie Radiosensitivität von Glioblastomzellen

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dc.contributor.advisor Ruth, Peter (Prof. Dr.)
dc.contributor.author Edalat, Lena Maria
dc.date.accessioned 2016-05-20T12:22:06Z
dc.date.available 2016-05-20T12:22:06Z
dc.date.issued 2016
dc.identifier.other 469836938 de_DE
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/69852
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-698521 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-11267
dc.description.abstract Glioblastome gehören zu den häufigsten und bösartigsten primären Hirntumoren beim Erwachsenen. Dies ist vor allem auf den stark migrativen und invasiven Phänotyp der Glioblastomzellen zurückzuführen. Den Tumor vollständig durch eine Operation bzw. Strahlentherapie zu entfernen ist durch die Streuung praktisch unmöglich. Es ist bekannt, dass hauptsächlich die Zellvolumenänderungen der Glioblastomzellen für die Migration der Tumorzellen durch das Gehirn verantwortlich sind und eine Bestrahlung die Migration der Zellen noch fördern kann. Der erste Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich daher mit dem zugrundeliegenden Mechanismus der radioinduzierten Migration nach BKCa-Kanalaktivierung und ob diese BKCa-Kanalabhängige radioinduzierte Migration auch in einem orthotopen Mausmodell zu sehen ist. Es konnte gezeigt werden, dass Bestrahlung zu einer verstärkten Expression des SDF-1-Proteins führte, was wiederum intrazelluläres Ca2+ ansteigen lässt. Zusätzlich resultierte daraus eine Ca2+-aktivierte BKCa-Kanalaktivierung, die für die erhöhte Migration verantwortlich ist. In einem orthotopen Glioblastommausmodell ließ sich nach Bestrahlung eine verstärkte Migration der Glioblastomzellen durch das Gehirn beobachten, die mit dem BKCa-Kanalinhibitor Paxillin blockiert werden konnte. Nicht nur BKCa-Kanäle sondern auch IKCa-Kanäle sind an der Tumorgenese bzw. Malignität der Glioblastome beteiligt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Funktion der IKCa-Kanäle bei der Radioresistenz von Glioblastomzellen näher untersucht. Es ist bekannt, dass IKCa-Kanäle in Glioblastomen hochreguliert sind und dass diese Tatsache mit einem schlechteren Überleben der Patienten einhergeht. Wie schon bei den BKCa-Kanälen beobachtet, führte Bestrahlung auch bei IKCa-Kanälen zu einer erhöhten Offenwahrscheinlichkeit, die aus dem Anstieg der intrazellulären Ca2+-Spiegel resultierte. Die verstärkte Aktivierung der IKCa-Kanäle führte dann zu einem vorübergehenden G2/M-Arrest der Zellen. Durch die Blockade der IKCa-Kanäle mit TRAM-34 konnte der G2/M-Arrest weitestgehend unterbunden werden. TRAM-34 erhöhte zusätzlich die residualen DNA-Doppelstrangbrüche nach Bestrahlung und führte zu einer Radiosensitivierung der Glioblastomzellen. Vor allem konnte die Kombination der IKCa-Kanalblockade mit der fraktionierten Bestrahlung das Glioblastomwachstum in einem ektopen Mausmodell verlangsamen. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podok de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Strahlentherapie , Glioblastom , Ionenkanal , Hirntumor de_DE
dc.subject.ddc 500 de_DE
dc.subject.ddc 570 de_DE
dc.subject.ddc 610 de_DE
dc.title Calcium-aktivierte Kaliumkanäle vom BK Ca- und IK Ca-Typ regulieren radioinduzierte Migration sowie Radiosensitivität von Glioblastomzellen de_DE
dc.type PhDThesis de_DE
dcterms.dateAccepted 2016-05-04
utue.publikation.fachbereich Pharmazie de_DE
utue.publikation.fakultaet 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät de_DE
utue.publikation.fakultaet 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät de_DE
utue.publikation.source erschienen in: Oncotarget 7423; Mol Cancer Res 13:1283-1295; Biochim Biophys Acta 1848:2657-2664; Front Physiol 4:212 de_DE

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