Synthesen funktionalisierbarer Buildingblocks für die Festphasen-Glycopeptidsynthese

Abstract

Zwei konvergente Synthesewege via reduktiver Amidierung und 1,3-dipolarer Cycloaddition zu funktionalisierbaren Buildingblocks für die Festphasen-Glycopeptidsynthese (Fmoc/tBu-Strategie), basierenden auf einer Ethyl-6-desoxy-6-azido-thio-D-hexopyranoseeinheit und einem L-Asparaginsäurederivat, werden vorgestellt. Als Bindeglied wird im ersten Fall eine N-Glyco-Valeroylamidofunktion durch Reaktion eines saccharidischen Azids mit einem Pentafluorphenylaktivester in Gegenwart von Wasserstoff am Palladiumkontakt generiert. Im zweiten Fall wird das saccharidische Azid der 1,3-dipolaren Cycloaddition mit einem Propargylamidoasparaginat in Gegenwart von Kupfer(I)-Komplex unterworfen, was zu 1,4-disubstituierten 1,2,3-Triazolen führt. Das Verhalten letztgenannter Reaktion an glycosidischen Edukten wird sowohl im inter- wie intramolekularen Reaktionsverlauf eingehend untersucht. Derart zugänglich gemacht sind eine Reihe von L-Asparaginatkonjugaten mit unterschiedlichen Hexopyranosiden der D-Gluco-, Thio-D-gluco-, N-D-Gluco-, N-D-Galakto-, N-D-Manno- und Thio-D-mannoserie beschrieben und charakterisiert. Weitere Funktionalisierbarkeit wird durch Glycosylierung der genannten Thioglycoside oder durch Reaktion an einem ungesättigten Aglykon erreicht.

Two converging routes of synthesis towards functionalizable building blocks for the solid phase glycopeptide synthesis (Fmoc/tBu strategy) are described. The first means coupling of an ethyl-6-deoxy-6-azido-thio-D-hexopyranoside with a derivative of L-asparaginic acid (pentafluorophenyl active ester) by reductive amidation using hydrogen on palladium surface as reducing agent. This method actually yields N-glyco-valeroylamides. The second route describes building up a heterocycle as converging function, combining above mentioned sugar azide with a propargyl amidoasparaginate in the presence of a copper(I) species through 1,3-dipolar cycloaddition. Outcome of this high-yielding process are 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles. The latter reaction utilizing glycosidic starting materials was investigated in detail for the intra- as well as intermolecular process. Thus a batch of conjugates of L-asparaginate with differing hexopyranosides of the D-gluco, thio-D-gluco, N-D-gluco, N-D-galacto, N-D-manno and thio-D-manno series is presented and fully characterized. Further functionalizability of the new building blocks is achieved through glycosylation of corresponding thioglycosides or through subsequent reaction of an unsaturated aglycon.