Proteininteraktionsdomänen in Hsp70/Hsp90-Multichaperonkomplexen

Abstract

Proteininteraktionsdomänen mit sog. Tetratricopeptiderepeat (TPR) Motiven vermitteln Protein-Proteinwechselwirkungen in einer Reihe zellulärer Kontexte. In Hsp70/Hsp90-Multichaperonkomplexen sind TPR Domänen kritische Elemente der Komplexassemblierung und fördern das Zusammenspiel der Hsp70 und Hsp90 Chaperone bei der Faltung und Aktivierung zahlreicher Signalproteine und Zellzyklusregulatoren. Während TPR Domänen strukturell gut charakterisiert sind, blieben die Natur ihrer Liganden und die Mechanismen TPR vermittelter Proteininteraktionen lange unbekannt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit gelang es, die zentralen TPR-Liganden in Hsp70/Hsp90-Multichaperonkomplexen zu identifizieren und die wesentlichen Determinanten der Affinität und Spezifität TPR vermittelter Proteininteraktionen herauszuarbeiten.

Protein-interaction modules containing tetratricopeptide repeat (TPR) motifs mediate protein-protein-interactions in a variety of cellular contexts. In Hsp70/Hsp90-multichaperone complexes TPR domains represent critical elements for complex assembly. Via its TPR domains the adapter protein p60/Hop propagates the functional cooperation of Hsp70 and Hsp90 in the folding and activation of many signalling molecules and cell cycle regulators. Whereas TPR modules are well characterized on a structural level, the nature of TPR ligands as well as the underlying principles that govern TPR mediated protein interactions remained elusive. This thesis describes the identification and characterization of important TPR ligands in Hsp70/Hsp90-multichaperone complexes. The dominant interactions determining the affinity as well as the specificity of TPR mediated protein interactions were defined focusing on a ternary complex containing Hsp70, p60/Hop and Hsp90.