Entwicklung von ACKR3-spezifischen Agonisten und deren pharmakologische Wirksamkeit

Abstract

Thrombozyten spielen eine zentrale Rolle in der Hämostase und Thrombose, sind jedoch auch maßgeblich an inflammatorischen Prozessen beteiligt. Neben klassischen Aktivierungsrezeptoren wurden in den letzten Jahren zunehmend Chemokinrezeptoren auf Thrombozyten beschrieben, die zur Regulation thromboinflammatorischer Prozesse beitragen. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf dem atypischen Chemokinrezeptor ACKR3 (CXCR7), dessen Funktion in der Thrombozytenbiologie bislang nur unzureichend verstanden ist. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von ACKR3 in der Regulation thrombozytärer Funktionen zu untersuchen und die pharmakologischen Effekte neu entwickelter ACKR3-spezifischer Agonisten zu charakterisieren. Hierfür wurden verschiedene experimentelle Ansätze genutzt, darunter Durchflusszytometrie-basierte Aktivierungsanalysen, Aggregationsassays sowie Untersuchungen zur Thrombusbildung. Ergänzend wurden genetische Modelle und pharmakologische Inhibitoren eingesetzt, um zugrunde liegende Signalmechanismen zu analysieren. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung von ACKR3 durch synthetische Agonisten die Thrombozytenaktivierung modulieren und thrombotische Prozesse beeinflussen kann. Im Rahmen eines Screenings wurden mehrere potenzielle ACKR3-Agonisten identifiziert, die eine Aktivierung β-Arrestin-abhängiger Signalwege induzieren und gleichzeitig thrombozytäre Aktivierungsprozesse reduzieren konnten. Darüber hinaus liefern die Daten Hinweise darauf, dass die beobachteten Effekte weitgehend unabhängig vom klassischen Chemokinrezeptor CXCR4 vermittelt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Einblicke in die Funktion von ACKR3 in der Thrombozytenbiologie und unterstreichen das Potenzial dieses Rezeptors als pharmakologisches Ziel für zukünftige therapeutische Strategien zur Behandlung thromboinflammatorischer Erkrankungen.