Synthesen von Rhodomyrton-Analoga für biologische Studien

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URI: http://hdl.handle.net/10900/149389
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1493891
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-90729
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2024-01-19
Language: German
English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Chemie
Advisor: Maier, Martin E. (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2024-01-08
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Organische Chemie , Organische Synthese
Other Keywords: Antibiotika
Naturstoffsynthese
Acylphloroglucine
Xanthen
Duff-Reaktion
Click-Chemie
Struktur-Aktivitätsbeziehung
Rhodomyrton
Rhodomyrtone
Structure-Activity Relationship
Natural Product Synthesis
Acylphloroglucinol
Xanthene
Duff Reaction
Click Chemistry
Antibiotics
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Ziel dieses Promotionsprojekts war es, verschiedene Analoga des antibakteriell wirkenden Naturstoffs Rhodomyrton zu synthetisieren, um zum Verständnis des anfangs unbekannten Wirkmechanismus beizutragen. Im Fokus standen die Synthese von C-7 Analoga sowie die Prüfung ihrer biologischen Aktivität durch Messen der minimalen Hemm-Konzentration (MHK) an dem Bakterienstamm Staphylococcus aureus HG001 und dem Rhodomyrton-resistenten Stamm Staphylococcus aureus RomR. Im Rahmen dieser Arbeit wurden primär die Modifikationen an der biologisch bedeutsameren Position C-7 untersucht. Nachdem mehrere Syntheserouten fehlschlugen, konnten schließlich mit einer Blocking-Atom-Strategie zahlreiche C-7 Analoga synthetisiert werden. Hierbei wurde zunächst die C-5 Position mit einem Chlor-Atom blockiert, woraufhin eine Duff-Reaktion zur Einführung der Aldehydfunktion an C-7 gelang. Nach Schützung der phenolischen OH-Gruppen führte eine Sequenz aus Grignard-Addition/DMP-Oxidation/Entschützung zu den chlorierten Rhodomyrton-Analoga. Hiervon wiesen neun Verbindungen MHK-Werte von ≤ 4 µg/mL gegen S. aureus HG001 auf, vier Analoga waren sogar wirksamer als Rhodomyrton selbst (vgl. 1 µg/mL). Gegenüber dem Rhodomyrton-resistenten Stamm RomR waren zudem vier Verbindungen mit MHK-Werten von ≤ 4 µg/mL aktiv. Mit zwei erhaltenen Alkin-Derivaten konnten außerdem Click-Reaktionen durchgeführt werden, sodass sich erstmals ein Sulfonamid mit einem Rhodomyrton-Derivat kuppeln ließ. Darüber hinaus war es möglich, sowohl eine Verbindung mit terminaler Alkoholfunktion als auch ein terminales Azid darzustellen. Hieraus ergeben sich für die Zukunft zahlreiche weitere Funktionalisierungsmöglichkeiten im Rahmen der Antibiotika-Forschung.

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