Die Bedeutung von HLA-G/Qa2 für die MDSC-Akkumulation während der Schwangerschaft und für den Schwangerschaftserfolg

Abstract

Seit vielen Jahren wird nach möglichen Ursachen und Risikofaktoren geforscht, die zu einer Fehlgeburt führen, um effektive Behandlungsstrategien zu entwickeln. Zahlreiche Studien fokussieren sich auf die immunologischen Ursachen, die zu einer Abstoßung des Feten führen. Trotz intensiver Forschung sind die genauen Mechanismen, die hierbei von Bedeutung sind, noch weitgehend ungeklärt. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass myeloide Suppressorzellen (MDSC) eine wichtige Bedeutung für die Vermittlung der feto-maternalen Toleranz haben. MDSC sind myeloide Vorläuferzellen mit suppressiver Aktivität auf Zellen des Immunsystems. MDSC kommen sowohl im Nabelschnurblut als auch im peripheren Blut gesunder Schwangerer und in der Plazenta in erhöhter Zahl vor. Wohingegen bei Patientinnen mit Aborten die Anzahl von MDSC verringert ist. Ein für die immunologischen Vorgänge während der Schwangerschaft gut untersuchter Faktor ist das nicht-klassische MHC-Ib-Molekül HLA-G. Im gesunden Organismus wird es hauptsächlich von Trophoblastzellen exprimiert und hat ausschließlich immunregulatorische Funktionen. HLA-G gilt somit als ein wesentlicher Vermittler der feto-maternalen Toleranz. Das MHC-I-Molekül Qa2 gilt als murines Korrelat zum humanen HLA-G. Qa2-negative Mäuse haben laut Literatur kleinere Feten und geringere Wurfgrößen im Vergleich zu Qa2-positiven Mäusen. Dies deutet darauf hin, dass auch die Expression von Qa2 bei Mäusen wichtig für einen komplikationslosen Trächtigkeitsverlauf ist. Ziel der Dissertation war es, die Bedeutung von Qa2 für den Trächtigkeitsverlauf und auf die MDSC-Akkumulation während der Trächtigkeit bei Mäusen zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das Fehlen von Qa2 zu einer veränderten immunologischen Anpassung an die Trächtigkeit und insbesondere zu einer gestörten MDSC-Akkumulation während der Trächtigkeit sowie zu einer erhöhten Abortrate in der späten Trächtigkeit führte. Das Fehlen von Qa2 führte außerdem zu tiefgreifenden Veränderungen im Protein- und Genexpressionsprofil von Plazenta und Uterus. Weiter konnte gezeigt werden, dass die Expression von Qa2 auf MDSC relevant für deren immunregulatorische Funktion ist und dass diese über den Transkriptionsfaktor HIF-1α und über Östrogen reguliert ist. Durch die Applikation von sHLA-G an trächtige Qa2--Mäuse konnten sowohl die MDSC-Zahlen im Uterus der Tiere erhöht werden, als auch die erhöhte Abortrate reduziert und die veränderte Trophoblasten-Morphologie wiederhergestellt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die aus dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse auf eine Interaktion zwischen MDSC und HLA-G/Qa2 als möglichen Mechanismus zur Aufrechterhaltung der feto-maternalen Toleranz hindeuten und damit als Grundlage für neue zellbasierte Therapien zur Behandlung von immunologischen Schwangerschaftskomplikationen dienen könnten.