http://hdl.handle.net/10900/42130 Tue, 12 May 2026 07:36:33 GMT 2026-05-12T07:36:33Z http://hdl.handle.net/10900/178955 Role of nuclear transport receptor KPNB1 in the pathophysiology of spinocerebellar ataxia type 3 Abeditashi, Mahkameh Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), also known as Machado-Joseph disease (MJD), is the most common form of autosomal dominant hereditary ataxias and characterized by a pathological expansion of the polyglutamine (polyQ) tract within the ataxin-3 protein. Ataxin- 3 is mainly a cytoplasmic protein, although polyQ-expanded ataxin-3 accumulates in the nucleus of affected neurons and forms intranuclear aggregates, leading to neurotoxicity and cell death. Unravelling the underlying mechanisms in the nuclear localization of polyQ- expanded ataxin-3 and its involvement in neurotoxicity can provide insight into the pathogenesis of this disease and the development of novel therapeutic strategies. In this respect, investigation of the nucleocytoplasmic transport machinery and its implication for the pathogenesis of SCA3 and other polyQ diseases has gathered attention. Our lab has previously indicated the critical importance of karyopherin α-3 (KPNA3), a nuclear transport receptor, in the nuclear transport of ataxin-3 and its implication in the pathogenesis of SCA3. Since KPNA3 functions as an adaptor protein for karyopherin β-1 (KPNB1) in the nuclear transport of protein cargos, we aimed to explore the role of KPNB1 in the pathogenesis of SCA3 as well. Here, we report on SCA3 cell model-based analysis of the nuclear transport receptor KPNB1 and its implications for the pathogenesis of SCA3. We figured out that KPNB1 interacts directly with both wild-type and polyQ-expanded ataxin-3. However, modulating KPNB1 levels did not change the subcellular distribution of ataxin-3. Interestingly, KPNB1 overexpression reduced protein levels and aggregation of ataxin-3 and promoted its cleavage, whereas its knockdown and pharmacological inhibition led to an increase in soluble and insoluble levels of ataxin-3. Our data revealed that modulation of ataxin-3 was apparently based on protein fragmentation, independent of the classical SCA3-associated proteolytic pathways. Label-free quantitative proteomics and knockdown experiments indicated mitochondrial protease CLPP as a potential mediator of the ataxin-3-degrading effect induced by KPNB1 overexpression. We confirmed a reduction of KPNB1 protein levels in SCA3 by analyzing two SCA3 transgenic mouse models and induced pluripotent stem cells (iPSCs) derived from SCA3 patients. Our findings suggested a yet undescribed regulatory function of KPNB1 in modulating ataxin-3, thereby highlighting a new potential target of therapeutic value for SCA3. Fri, 08 May 2026 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10900/178955 2026-05-08T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10900/178953 Simultane Abbildung von Volumen- und myokardialen Deformations-Änderungen des rechten Ventrikels mittels 3D-echokardiographischen Volume-Strain-Loops: Explorative Methodenevaluierung an drei verschiedenen kardioanästhesiologischen Kollektiven Puhlmann, Ann-Sophie Clara Nachdem über lange Zeit der rechte Ventrikel nur wenig erforscht wurde, ist er in den vergangenen Jahren vermehrt in den wissenschaftlichen Fokus geraten und hat seine Relevanz im klinischen Kontext bewiesen. Neben verschiedenen invasiven und nicht invasiven Bildgebungsmodalitäten spielt vor allem die Echokardiographie eine wichtige Rolle im Assessment des RV, der sich in seiner Geometrie und Hämodynamik grundlegend vom LV unterscheidet. Dabei hat die Strainmessung, die auch unabhängig von etablierten Parametern wie der LVEF kardiovaskuläre Pathologien detektieren und prognostische Aussagen machen kann, in den letzten Jahren einen wichtigen Stellenwert eingenommen. Nicht-invasiv generierte Parameter, die die dynamische RV-Funktion adäquat widerspiegeln, um Adaptationsvorgänge nachvollziehen und eine RV-Dysfunktion frühzeitig detektieren zu können, fehlen bis dato. Goldstandard in der Beurteilung der dynamischen RV-Funktion sind bis heute Pressure-Volume-Loops, die aber aufgrund ihres invasiven und aufwendigen Charakters im klinischen Alltag nicht sehr praktikabel sind. Eine mögliche Alternative dazu könnten neuartige Volume-Strain-Loops (VLSs) sein, die bereits Einklang in die klinische Forschung gefunden haben. Für ihre Akquise erfolgt die Deformations- (Strain) und Volumenmessung mittels 3D-Echokardiographie. Auf Grundlage von auf 3D-STE-basierenden Meshes werden mittels einer für die Arbeitsgruppe entwickelte Software-Lösung simultan Strain- und Volumenwerte gemessen. Die so gewonnenen VSLs werden in dieser Arbeit explorativ anhand dreier Kollektive (Patienten vor und nach Narkoseeinleitung, Patienten vor und nach Aortenklappenersatz bzw. -rekonstruktion und Patienten vor und nach OPCAB) untersucht und evaluiert. Für die Erstellung der VSLs werden nach Ausgabe der Rohdaten für Strain und Volumen durch einen speziell angefertigten Software-Algorithmus die extrahierten Werte in ein Excel-Spreadsheet übertragen und als Schleifen mit einem systolischen und diastolischen Anteil im Koordinatensystem aufgetragen. Durch Anlage einer Regressionsgeraden der Form "y = m × x + z" (y = Strain [%], m = Slope [%/mL], z = Intercept [%], für x werden Voluminawerte eingesetzt) werden die Parameter Slope und Intercept generiert. Der Slope stellt eine Verknüpfung zwischen Deformierbarkeit und Volumenänderung her. Intercepts repräsentieren den Spitzenstrain bei hypothetischer vollständiger Entleerung des Ventrikels und sind somit auch ein Maß für die Deformierbarkeit des Ventrikels unter den momentanen hämodynamischen Verhältnissen. Die Berechnung der area under the curve des systolischen VSL-Anteils führt zum Parameter Systolic Area, dem systolischen Volumen-Strain-Integral, welches möglicherweise zur Bestimmung myokardialer Arbeit dienen kann. Zur Evaluierung einer systolisch-diastolischen Kopplung werden die systolischen und diastolischen Komponenten der VSLs getrennt einer polynomialen Regression von zwei Ordnungen y=k_1×x^2+k_2×x+k_3 unterzogen und die Differenzen der systolischen und diastolischen Gegenstücke berechnet. Vorliegende Arbeit zeigte, dass die Generierung von Volume-Strain-Loops auf Basis von 3D-STE-basierten Mesh-Modellen durchführbar und reproduzierbar ist. Ebenso konnten folgende Beobachtungen gemacht werden: Sowohl die RVEF als auch der RVGCS waren nach OPCAB und AKE reduziert. In keinem Kollektiv waren systematische interventionsabhängige Slope-Veränderungen zu verzeichnen, wohingegen die Intercepts des RVGCS signifikant nach OPCAB und im Trend nach AKE verringert waren. Eindrücklich zeigten sich die Systolic Areas beider globaler Strains nach OPCAB und AKE reduziert. Während vor AKE eine systematische Entkopplung des RVGCS vorlag, konnte diese in der systolisch-diastolischen Kopplungsanalyse idealer standardisierter Strain-Werte nach AKE nicht mehr beobachtet werden. Wie bereits in der Literatur beschrieben, lassen sich mit VSLs Veränderungen in der rechtsventrikulären Mechanik detektieren, wobei beispielsweise Vor- und Nachlaständerungen charakteristische Auswirkungen auf VSLs haben. Auch die prognostische Aussagekraft von VSLs wird bereits diskutiert. Inwie-weit VSL-Charakteristika mit von Pressure-Volume-Loops abgeleiteten Para-metern übereinstimmen und VSLs somit das Potential einer nicht-invasiven Alternative zur Quantifizierung myokardialer Arbeit hätten, ist Gegenstand ak-tueller Forschung. Ebenso sind die exakten zugrundeliegenden physiologi-schen Mechanismen und die Bedeutung für die Charakterisierung der RV-Funktion der Parameter Slope, Intercept, Systolic Area, aber auch der Kopp-lungsanalyse noch nicht gänzlich verstanden. Obwohl mit VSLs bzw. ASLs bereits vielversprechende Ergebnisse verzeich-net wurden, steht die Forschung an den nicht-invasiv generierten Loops noch am Anfang. Weitere Studien in verschiedenen klinischen Kontexten und ins-besondere der Vergleich mit PVLs sind notwendig, um VSLs als nicht-invasive Methode zur tiefergreifenden Beurteilung der RV-Funktion zu evaluieren. Thu, 07 May 2026 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10900/178953 2026-05-07T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10900/178933 The influence of two PAX7 splice variants on WNT signaling activity during embryonic development in the chicken midbrain Neukum, Max Peter PAX7 is a well-known transcription factor, that plays an important role in embryonic development and stem cell maintenance in adult organisms. It has been shown to regulate proliferation and differentiation during embryonic development in the dorsal midbrain. In the chicken (Gallus gallus domesticus), a splice variant in the transactivation domain of PAX7 has been found, that is exclusive to birds. In-vitro, this alternative splice variant impacts transcriptional activity. Furthermore, PAX7 has been previously found to interact with canonical Wnt signaling in the dorsal midbrain of chicken embryos. Using an in vivo reporter gene and qPCR, it was possible to show that the protranscriptional activity of PAX7 is required for normal canonical Wnt signaling in the dorsal midbrain at HH stage 17. Expression of PAX7 on an RNA level correlates well with canonical Wnt signaling. Interestingly, PAX7 seems to partially regulate its own expression with differences in regulatory activities between the two transactivation domain splice variants. Wed, 06 May 2026 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10900/178933 2026-05-06T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10900/178929 Stabilität der Distressbelastung von Patienten mit primären Kopf-Hals-Tumoren zum Zeitpunkt der Staging-Untersuchung zur Ermittlung eines psychoonkologischen Behandlungsbedarfes Muth, Ana-Maria Helena Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Stabilität der psychischen Belastung (Distress) bei Patientinnen und Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren während der Staging-Phase. Hierzu wurde der Distress zu zwei Messzeitpunkten erfasst, um Veränderungen im zeitlichen Verlauf zu analysieren. Ergänzend kamen standardisierte Screening-Instrumente zum Einsatz, um Angst, Depressivität sowie den Betreuungs- und Unterstützungsbedarf der Betroffenen zu erheben. Die Ergebnisse zeigen, in welchem Ausmaß der Distress in dieser frühen Phase der Erkrankung stabil bleibt bzw. variiert und wie er mit weiteren psychosozialen Belastungsfaktoren zusammenhängt. Die Befunde liefern wichtige Hinweise für die frühzeitige Identifikation besonders belasteter Patientinnen und Patienten und unterstreichen die Bedeutung eines systematischen Screenings im klinischen Alltag. Daraus lassen sich Implikationen für eine bedarfsgerechte psychoonkologische Versorgung ableiten. Wed, 06 May 2026 00:00:00 GMT http://hdl.handle.net/10900/178929 2026-05-06T00:00:00Z